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2005 年度 実績報告書

β細胞再生医療を目的とした、Notchシグナルによるβ細胞発生分化調節機構の研究

研究課題

研究課題/領域番号 16590904
研究機関京都大学

研究代表者

細田 公則  京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598)

研究分担者 伊藤 裕  京都大学, 医学研究科, 助教授 (40252457)
浜田 義雄  国立基礎生物学研究所, 培養育成研究施設, 助手 (10132739)
益崎 裕章  京都大学, 医学研究科, 助手 (00291899)
林 達也  京都大学, 人間・環境学研究科, 助教授 (00314211)
海老原 健  京都大学, 医学研究科, 助手 (70362514)
キーワード糖尿病 / 膵臓 / Notch / RBP-J / β細胞
研究概要

1型糖尿病の根本治療としての細胞移植のために、培養によりグルコース応答性インスリン分泌膵細胞(β細胞)を大量に得ることが、社会的な要請である。ES細胞からの誘導は現在困難であり、膵組織特異的幹細胞(膵幹細胞)からのβ細胞分化が必要である。そのためには、β細胞の発生分化機構の解明が必要である。膵の発生のkey moleculeとして、Notch系の関与が示唆されている。Notch系の分子のRBP-Jの全身性遺伝子欠損マウスは胎生10日目の、膵の発生の初期に致死となり、膵の異常が指摘されており、膵の胎生期発生初期でのNotch系の関与が示唆される。しかし、胎生致死で詳細な解析が困難であるために、Notch系の関与の詳細は不明である。そこで、本研究では、Notch系の細胞内情報伝達分子であるRBP-Jに着目して、RBP-Jfloxマウスを、Pdx1promoter Creマウス、rat insulin II promoter(RIP)Creマウスと交配して、膵特異的RBP-J欠損マウスを作成し、研究を行った。
Pdx1promoter Creマウスを用いたRBP-J遺伝子欠損マウスは、膵でほぼ完全にRBP-J遺伝子が欠損していることをサザンブロット解析で確認した。胎生11.5には、グルカゴン陽性細胞、PP陽性細胞が対照より多く出現することを認めた。胎生15には、膵管細胞をより多く認めた。生まれたマウスの膵は小さくβ細胞は著明に減少しいて、インスリン分泌低下型糖尿病を呈した。rat insulin II promoter(RIP)Creマウスと交配で得られたRBP-J遺伝子欠損マウスでは、膵でほぼ完全にRBP-J遺伝子が欠損していることをサザンブロット解析で確認したが、異常は全く認められなかった。
以上の結果より、膵でNotch/Rbp-jシグナルは内分泌細胞・膵管細胞の早期分化を抑制し膵前駆細胞プールを維持する役割があることが示唆された。また、インスリンを発現する成熟β細胞では、Notch/Rbp-jシグナルが特に生理的な役割を果たしていないことが示唆された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas.2006

    • 著者名/発表者名
      J.Fujikura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab. 3・1

      ページ: 59-65

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Low-intensity contraction activates the {alpha}1 isoform of 5'AMP-activated protein kinase in rat skeletal muscle.2006

    • 著者名/発表者名
      T.Toyoda, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Endocrinol Metab. 90・E

      ページ: 583-590

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Gene Expression of a Membrane-Bound Fatty Acid Receptor, GPR40, in Pancreas and Islet Cell Tumors in Humans- Evidence for GPR40 Expression in Pancreatic Beta Cells and Its Implication in Insulin Secretion in Humans -2006

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia. (in press)

  • [雑誌論文] Skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Tanaka, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes. 54・8

      ページ: 2365-2374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] GPR40 gene expression in human pancreas and insulinoma.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 338・4

      ページ: 1788-1790

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Iwakura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280・15

      ページ: 15247-15256

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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