少量のステロイド薬による炎症性遺伝子発現制御

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590905
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 笠山 宗正 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10240839)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 接着分子 / サイトカイン / グルココルチコイド / 核内受容体 / PPAR / NO合成酵素

研究概要

PPARαはステロイドホルモンレセプターファミリーに属し、フィブラート薬によって活性化される。血管内皮細胞の細胞質にはPPARαが発現しており、フェノフィブラートの処理によって細胞質から核内へ移行する。PPARαの活性化によってTNFαにより誘導されるVCAM-1発現は遺伝子の転写レベルで抑制された。PPARαの活性化は、TNFαにより活性化される転写因子NF-κBのVCAM-1遺伝子プロモーター領域への結合を阻害することが判明した。この結果は、PPARαがNF-κBの転写能を抑制することによりVCAM-1遺伝子の転写を抑制することを示すものである。
MCC-555はわが国で開発されPPARα、γ、δの3つのサブタイプのPPARを活性化させるPPARトリプルアゴニストである。MCC-555は培養血管内皮細胞のVCAM-1発現を遺伝子のプロモーターレベルで抑制し、単球様細胞の血管内皮細胞への接着を阻害した。PPARδ特異的アゴニストであるGW501516もVCAM-1発現を抑制したが、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンは抑制しなかった。これらの結果より、血管内皮細胞のVCAM-1発現抑制作用はPPARのサブタイプのうち、α、δにより認められることが明らかとなった。
血管内皮に発現する血管内皮由来NO合成酵素(eNOS)は抗炎症的・抗動脈硬化的に作用する分子のひとつである。PPARαの活性化によりeNOS蛋白およびeNOS mRNAの発現量が増加することが判明した。PPARαはeNOS遺伝子のプロモーター活性は促進しなかったが、eNOS mRNAを安定化させることが明らかとなった。PPARαがeNOS mRNAを安定化させる分子メカニズムは不明であるが、核内受容体によるmRNA安定化作用を解明するために、興味深い現象と思われた。

研究成果

• [雑誌論文] A novel thiazolidinedione MCC-555 down-regulates tumor necrosis factor-α-induced expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi S, Xu X, Ishii S, Shiraishi M, Kouhara H, Kasayama S
  • 雑誌名: Atherosclerosis 182 ページ: 71-77
• [雑誌論文] Marked hyperglycemia after androgen deprivation therapy for prostate cancer and usefulness of pioglitazone for its treatment (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba M, Otani Y, Nishimura K, Takaha N, Okuyama A, Koga M, Azuma J, Kawase I, Kasayama S.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 55-59
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling 1 suppresses muscle differentiation through modulation of IGF-1 receptor signal transaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba M, Saito H, Fujimoto M, Sumitani S, Ohkawara T, Tanaka T, Kouhara H, Kasayama S, Kawase I, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 328 ページ: 953-961
• [雑誌論文] Insulin sensitivity independently influences brachial-ankle pulse wave velocity in non-diabetic subjects. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama S, Saito H, Mukai M, Koga M.
  • 雑誌名: Diabet.Med. 22 ページ: 1701-1706
• [雑誌論文] Sex-differences of age-dependent changes of insulin sensitivity in Japanese non-diabetic subjects. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otuski M, Kasayama S, Saito H, Mukai M, Koga M.
  • 雑誌名: Diabetes Care 28 ページ: 2590-2591
• [雑誌論文] Effects of atendronate on bone mineral density and bone metabolic markers in postmenopausal asthmatic women treated with inhaled corticesteroids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama S, Fujita M, Goya K, Yamamoto H, Fujita K, Morimoto Y, Kawase I, Miyatake A
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 85-93