| 研究概要 |
副甲状腺ホルモン(PTH),窒素含有ビスフォスフォネート(BP)、スタチンの骨形成促進機序にsmad3とこれを介する骨芽細胞のアポトーシスの抑制が関与することを示した。さらにPTH-smad3系による骨芽細胞アポトーシス抑制機序におけるWnt-β-catenin系の関与並びにグルココルチコイド(GC)の骨形成抑制機序にsmad系、BMP系そしてWnt-β-catenin系の抑制が関与することを明らかにした。本研究により、PTH,BPそしてスタチンの骨形成促進機序にsmad3を介した骨芽細胞のアポトーシスの抑制が関わっており、そしてステロイド性骨粗鬆症に対するこれらの薬剤の有用性の根拠とその機序の一端を明らかにした。またPTHとGCのそれぞれ骨形成促進と抑制機序にsmad3の下流にあるWnt-β-catenin系が関与することも示した。さらにAP-1のひとつであるJunDの骨形成における重要性そしてこの機序にMEN-1遺伝子産物であるmeninとの相互作用が密接に関わってい,ることを見いだした。一方、Ca感知受容体(CaSR)作働薬、CaSRアンチセンスベクター導入による内因性CaSR発現の低下した骨芽細胞、さらにはdominant negative作用のあることをすでに証明しているCaSRR185変異を含んだベクターを過剰発現させた骨芽細胞の検討等を通じて、骨芽細胞に発現するCaSRが増殖や遊走能のみならず、分化や石灰化の調節にも重要な役割を担っていることを明らかにした。これは今後CaSR作働薬を骨形成促進剤として臨床応用への展開を図るうえで、貴重な成績であると考えている。
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