| 研究概要 |
副甲状腺ホルモン関連蛋白質(parathyroid hormone-related protein, PTHrP)はhumoral hypercalcemia of malignancy (HHM)の起因物質として分離されたが、PTHrPおよびその受容体(PTH/PTHrP receptor)はともに全身組織に広く発現しており、癌においてもHHMのみならず骨転移、増殖、サイトカイン分泌促進等、広範に影響を及ぼしている可能性がある。PTHrPの骨転移、悪液質における役割を明らかにするために以下の研究を行った。
(1)PTHrPの乳癌骨転移における役割:ヒト乳癌細胞株MDA-MB-231のnude mouse心注による骨転移モデルを用い、それらの高転移株を分離した。そのPTHrP発現levelを検討したところ、basal levelの発現は親株と変わりなかったが、TGF-βによるPTHrP発現誘導が親株より2倍以上に亢進している株が認められた。一方in vitro増殖に対する影響はTGF-βでは変わらず、親株では影響が見られないBMP-4により増殖が刺激された。PTHrP中和抗体によるin vitroの増殖抑制は認められず、直接の増殖促進にはPTHrPは作用していないと考えられた。また、PTHrP中和抗体を腫瘍細胞心注と同時に投与開始をすると明らかな骨転移抑制を認めたが、bisphosphonateと異なり骨転移形成後の投与では進展抑制は明らかでなく、PTHrPは骨転移形成の早期に関与していると考えられた。さらに、新たな分子標的治療薬(EGF receptor阻害剤,src阻害剤等)の骨転移への影響とPTHrP発現の関係について検討中である。
(2)PTHrPの悪液質における役割:癌研病院入院患者で高PTHrP血症を示した患者の各種サイトカインを測定し、臨床所見との関連を検討した。IL-6,IL-8,TNF-αの高発現が見られ、また体重減少などの悪液質との関連が示唆された。ビスフォスフォネートの影響、さらに'anemia of chronic disease'の原因物質の一つと考えられるhepcidin血中濃度との関係について検討中である。
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