Blimp-1の機能解析

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16590924
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 半下石 明 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20344450)
• 研究分担者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320) ; 千葉 滋 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (60212049) ; 小川 誠司 東京大学, 医学部附属病院, 客員助教授 (60292900) ; 神田 善伸 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30334379)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: Blimp-1 / 細胞周期

研究概要

リンパ系腫瘍においてBlimp-1の変異が認められることより、Blimp-1欠失が腫瘍化に関与することが示唆されている。そこでBlimp-1の生体内での機能を明らかにするため、Blimp-1ホモ欠失マウスを作製したが胎生致死であった。次に成体となった後に誘導的にBlimp-1の発現を抑制する、コンディショナルノックアウトマウスを作製した。このマウスではBlimp-1欠失によりリンパ節腫大、脾腫が観察されたため、リンパ球のクローナリティーを解析した結果、主にT細胞が、一部B細胞もポリクローナルに増加していることが明らかになった。Blimp-1欠失マウスにおける腫瘍発症の有無については観察中である。
上記結果によりBlimp-1が細胞増殖に関与することが示唆されたため、種々細胞にBlimp-1を強制発現させたところ、細胞増殖が抑制された。Blimp-1が細胞周期を負に制御することが示唆されたため、Blimp-1の発現の有無による細胞周期の変化を解析した結果、Blimp-1はG1およびG2停止に関与することが明らかになった。siRNAを用いた実験の結果、細胞周期の停止はRbおよびp53に依存していた。Blimp-1と細胞周期に関与する蛋白質との結合を調べた結果、Blimp-1は細胞周期に重要な蛋白質と結合することが明らかになった。
一方Blimp-1は転写因子として機能することが知られているので、Blimp-1の発現により発現量が変化する遺伝子群を検出するために、GeneChipを用いて解析を行った。Blimp-1により発現が誘導される遺伝子の中に、上記と異なる細胞周期の抑制に関与するものを見出した。
上記の結果、Blimp-1は直接細胞周期制御に関与する蛋白質に結合すること、また細胞周期抑制因子の転写を制御することで細胞周期の停止に関与することが示唆された。従ってBlimp-1の変異により細胞周期の抑制機能が破綻をきたすことで腫瘍化に関与することが予想された。

研究成果

• [雑誌論文] Genomewide screening of DNA copy number changes in chronic myelogenous leukemia with the use of high-resolution array-based comparative genomic hybridization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hosoya N
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 45・5 ページ: 482-494.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genomewide screening of DNA copy number changes in chronic myelogenous leukemia with the use of high-resolution array-based comparative genomic hybridization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hosoya N, Sanada M, Nannya Y, Nakazaki K, Wang L, Hangaishi A, Kurokawa M, Chiba S, Ogawa S.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 45(5) ページ: 482-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutations of the Notch1 gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia : analysis in adults and children. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lee SY
  • 雑誌名: Leukemia 19・10 ページ: 1841-1843
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A robust algorithm for copy number detection using high-density oligonucleotide single nucleotide polymorphism genotyping arrays. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y
  • 雑誌名: Cancer Research 65・14 ページ: 6071-6079.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a SRC-like tyrosine kinase gene, FRK, fused with ETV6 in a patient with acute myelogenous leukemia carrying a t(6;12)(q21;p13) translocation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hosoya N
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 42・3 ページ: 269-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations of the Notch1 gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia : analysis in adults and children. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lee SY, Kumano K, Masuda S, Hangaishi A, Takita J, Nakazaki K, Kurokawa M, Hayashi Y, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: Leukemia 19(10) ページ: 1841-1843
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A robust algorithm for copy number detection using high-density oligonucleotide single nucleotide polymorphism genotyping arrays. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Sanada M, Nakazaki K, Hosoya N, Wang L, Hangaishi A, Kurokawa M, Chiba S, Bailey DK, Kennedy GC, Ogawa S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65(14) ページ: 6071-6079
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a SRC-like tyrosine kinase gene, FRK, fused with ETV6 in a patient with acute myelogenous leukemia carrying a t(6;12)(q21;p13) translocation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hosoya N, Qiao Y, Hangaishi A, Wang L, Nannya Y, Sanada M, Kurokawa M, Chiba S, Hirai H, Ogawa S.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 42(3) ページ: 269-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より