| 研究概要 |
PNH患者の多くは、本邦の主死因である造血不全を呈し、その発生には自己免疫による造血細胞障害機序が関与するとされる。この細胞障害から、PNHクローンは膜特性を利用して回避することで生存優位を獲得し、やがて選択的拡大から発症に至ると考えられている(生存優位説)。つまり、造血不全は、頻度の高い致死的合併症という臨床的側面のみならず、PNH発症そのものに深く関わる重要な病態と言える。この分子機序解明には、まず造血障害を引き起こすエフェクターとその標的分子の同定が必要である。以前、我々はエフェクターとしてナチュラルキラー細胞(NK)を用いた場合、GPI蛋白欠損細胞は正常対照細胞に比しNK感受性が低下していることを報告した(Nagakura, Blood 2002)。これは特定のGPI蛋白がNK活性化の標的になることを強く示唆している。そこで本研究は、NK活性化のリガンドとなる細胞膜GPI蛋白および対応するNKレセプターを同定し、これらの病的意義を実際のPNH患者で検証することを目的として企画した。
今年度は、まずGPI蛋白の発現のみ異なるPIG-A変異白血病細胞株K562(GPI^-細胞)よび対照回復株(GPI^+細胞)を標的細胞として用い、GPI^-細胞のNK感受性が低下していることを確認した。この実験系を用い、各種抗体による細胞傷害抑制試験を行なったところ、GPI^+とGPI^-細胞のNK感受性の差を生み出す責任分子として、GPI結合型のNK活性化リガンドであるサイトメガロ蛋白UL-16結合蛋白(ULBP)を同定した。さらに、ULBPのNK受容体であるNKG2Dも確かにULBP発現の違いを識別して活性化シグナルの入力に差を生み出すことを証明した。現在、ULBPの病的意義を確立するために、臨床サンプルの解析を進めているところである。
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