| 研究課題/領域番号 |
16590950
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
西片 一朗 宮崎大学, 医学部, 助手 (50253844)
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| 研究分担者 |
白神 俊幸 宮崎大学, 医学部, 助手 (70363596)
森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| キーワード | MEL1S / EVI1 / EVI1欠損マウス / 造血幹細胞 / GATA-2 / HDAC / TSA / 白血病発症機構 |
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| 研究概要 |
EVI1はt(3;3)、MEL1はt(1;3)転座を伴う急性骨髄性白血病の責任遺伝子として転座点近傍より単離。両者はN端にPRドメインを有する長型(PRD+)と欠く短型(PRD-)の産物が存在する同じ転写因子群の所属。各白血病細胞ともPRD-蛋白質が主に発現。両者の構造や機能、関わる病態等、多くの類似点に対応した発症機構は現在まで不明。最近、我々はEVI1欠損マウスの造血発生過程を解析、EVI1がGATA-2遺伝子の発現を直接制御、造血幹細胞の維持と分化に関与する可能性を報告。本遺伝子群高発現白血病細胞でも同様な制御が存在するか調べた。マウス造血前駆細胞(EML-C1)や白血病細胞(NFS58)、ヒト白血病細胞(HEL・MOLM1)はEVI1発現に伴いGATA-2遺伝子IS上流6-7kbのEVI1結合DNA配列に直接結合、PCAF関与で転写が促進した。EVI1 siRNA導入ヒト白血病細胞(UCSD/AML1)ではEVI1もGATA-2も一過性に発現低下、増殖も抑制された。EVI1発現のないHL60では変化なし。顆粒球分化能をもつマウス骨髄細胞(L-G3)でEVI1が同じDNA配列に結合しHDAC依存的に転写を抑制、G-CSFによる分化誘導を阻止。MEL1S導入も分化抑制、HDAC阻害剤TSAで分化誘導が回復。MEL1SはHDACと直接結合、CtBP非結合型変異MEL1Sの導入でもG-CSFで分化せず増殖を続けたことから分化抑制にHDACとの直接的な相互作用の関与が示唆された。アレー解析の結果、MEL1S導入でGATA-2発現が低下しており、MEL1S高発現細胞にもMEL1Sに依存したGATA-2の発現制御の存在が示唆された。GATA-2遺伝子の発現調節の違いから異所性発現したEVI1やMEL1Sによる転写制御の変化が白血病発症につながる共通の機構の存在が明らかとなった。
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