| 研究概要 |
Imatinibは慢性骨髄性白血病に対する有用な分子標的薬であるが、耐性の出現が臨床的に問題となる。従って、耐性機序の解明と有効な克服法の開発が重要な課題である。
1.DNAマイクロアレイ法による、BCR/ABL陽性白血病細胞株KCL22とimatinib耐性株KCL22/SRとの遺伝子発現プロフィールの比較から、情報伝達系関連分子RhoAの耐性株における高発現が明らかとなった。本研究では、新たなimatinib耐性株K562/SRとKU812/SRにおけるRhoAの発現をWestern blot法を解析し、特にKU812/SRで発現がきわめて増強していることを見いだした。さらに、RhoAのimatinib感受性における役割を明確にするため、siRNAによるRhoA発現抑制の影響について検討している。そのため、KU812/SRに対するsiRNAの導入条件の決定を行なった。次に、imatinib耐性株と親株におけるRac1,Cdc42等の低分子量G蛋白質(G protein)群とその下流にある分子群の発現について、Western blot法により比較検討した。その結果、明らかに発現量に差のある分子は見いだし得なかった。
2.Imatinib感受性および耐性BCR/ABL陽性細胞株を用いて、imatinibと新規Chk1阻害薬UCN-01との併用効果について検討した。その結果、併用によってもアポトーシスの誘導がみられず、一方でG_0G_1期にある細胞比率の増加を認めた。さらにSteel-Peckham法によるisobologramで細胞増殖に対する効果を検討した結果、何れの細胞株でも相乗的増殖抑制効果は認められず、一部の細胞株ではむしろ拮抗的に作用した。従って、細胞周期に抑制的に作用する分子標的薬はimatinibの作用を阻害する可能性がある。
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