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2005 年度 実績報告書

血友病の遺伝子治療法の確立とカニクイザルを用いた前臨床実験への展開

研究課題

研究課題/領域番号 16590961
研究機関自治医科大学

研究代表者

三室 淳  自治医科大学, 医学部, 助教授 (10221607)

研究分担者 窓岩 精治  自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)
キーワード血友病 / 遺伝子治療 / SIVベクター / Adeno-associated virus vector / 第VIII因子 / 第IX因子 / カニクイザル
研究概要

治療効果が期待できるレベルの第VIII因子発現が、マウス骨格筋をターゲットとしたAAV1ベクターを用いた遺伝子導入法、また、肝臓をターゲットとしたAAV8ベクターを用いた遺伝子導入法により得られ、AAVベクターを用いた安全性が高い血友病A遺伝子治療法の可能性が示された。さらに、SIVベクターを用い、血液幹細胞、脂肪組織をターゲットとした血友病Aの遺伝子遺伝子治療法の可能性に加え、血小板をターゲットとした遺伝子治療の可能性も示唆された。GPIbαプロモーターにより血小板特異的発現を可能とさせえるSIVベクターを用いてFVIII遺伝子導入をおこなった血液幹細胞を血友病マウスへ移植したところ血小板特異的遺伝子発現が得られ、血液幹細胞を移植した血友病Aマウスは出血症状が改善した。組織・臓器特異的遺伝子導入をめざした試みにおいて、PAI-1プロモーターを用いた血管内皮細胞をターゲットとする血友病B遺伝子治療法の可能性と有効性が示された。カニクイザルをもちいた血友病B遺伝子治療の前臨床実験を行い、カニクイザル骨格筋にAAVベクターによりヒト第IX因子遺伝子を発現させ、カニクイザルおいて導入遺伝子からのヒト第IX因子の発現が確認され、その血液濃度は治療レベルに達した。しかし、高いアミノ酸配列の相同性にもかかわらず、ヒト第IX因子は異種タンパクとして認識され抗体が産生されたためヒト第IX因子の長期発現は得られなかった。この問題を解決するために、カニクイザルにおいても検出可能な変異カニクイザル第IX因子を発現しえるAAVベクターをカニクイザルへ投与したところ、導入遺伝子からの変異第IX因子の長期発現がえられた。これらの結果は安全な血友病遺伝子治療が可能であることを示唆すると考えられる。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Annexin 2 and hemorrhagic disorder in vascular intimal carcinomatosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Madoiwa S
    • 雑誌名

      Thromb Res.2006 Mar 6 ; [Epub ahead of print]

  • [雑誌論文] Acute sensorineural hearing loss and vertigo in a young adult with congenital plasminogen disorder.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishida T
    • 雑誌名

      Auris Nasus Larynx.2006 Feb 22 ; [Epub ahead of print]

  • [雑誌論文] Phenotype correction of hemophilia A mice with adeno-associated virus vectors carrying the B domain-deleted canine factor VIII gene.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata A
    • 雑誌名

      Thromb Res.2005 Dec 18 ; [Epub ahead of print]

  • [雑誌論文] Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation : Its correlation with development of renal failure.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono T
    • 雑誌名

      Blood 15:107(2)

      ページ: 528-534

  • [雑誌論文] Protection of plasminogen activator inhibitor-1-deficient mice from nasal allergy.2005

    • 著者名/発表者名
      Sejima T
    • 雑誌名

      J Immunol 174(12)

      ページ: 8135-8143

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] 遺伝子治療-現状と展望-血液疾患に対する遺伝子治療血友病2005

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 雑誌名

      日本臨床 63巻増刊号12

      ページ: 646-654

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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