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2006 年度 研究成果報告書概要

テロメア・テロメラーゼを介した造血器腫瘍の分子病態の解析と分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16590965
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関東京医科大学

研究代表者

田内 哲三  東京医科大学, 医学部, 講師 (80281377)

研究期間 (年度) 2004 – 2006
キーワードテロメラーゼ / アポトーシス / 分子標的遺伝
研究概要

造血器腫瘍の新しい分子標的療法を開発し、臨床的に効果のある治療法の開発を目指す。本研究では次世代型ABLチロシンキナーゼ阻害剤(dasatinib)とimatinibとの相乗効果の分子メカニズムをDNAマイクロアレイを用いて解析した。K562細胞をdasatinibまたはimatinibと共に培養後、DNAマイクロアレイにて誘導される遺伝子群について解析したところ、大多数の遺伝子は重複して抑制されていたが、dasatinibにて特異的に発現抑制が見られた遺伝子群の中でCDK2、CDK8を同定した。CDK2、CDK8 siRNAを用いることによりdasatinibとimatinibの相乗効果にCDK2、CDK8の関与が確認された。さらにThr315はBCR-ABLのキナーゼドメインの中心部に位置しており、ATP結合部位を覆っているため、ABLキナーゼ阻害剤に対てgatekeeperと呼ばれている。T3151変異型BCR-ABLはimatinib抵抗性Ph陽性白血病の約20%に認められる変異であり、第2世代型チロシンキナーゼ阻害剤、dasatinib及びnilotinibも無効であるため、有効な治療法は確立されていない。VE-465はATP競合型のAuroraキナーゼ阻害剤であり、BCR-ABL、Jak-2、Flt-3に対しても阻害効果を有する。本研究ではVE-465のWT BCR-ABL及びT315I BCR-ABLに対する生物活性を明らかにし、Ph陽性白血病に対する有用性を検討した。VE-465はp185BCR-ABL、T315IBCR-ABL共にキナーゼ活性をIC_<50>値2-5μMにて抑制した。VE-465、imatinib併用によりK562細胞においてアポトーシス誘導の増加、Caspase-3、PARPの活性化及びAkt、c-Mycの活性低下が確認された。VE-465はin vivoにおいてもT315IBCR-ABLキナーゼ活性を阻害し、BaF3 BCR-ABL移植マウスの生存期間を延長させた。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (10件)

  • [雑誌論文] Sustained complete cytogenelic remission in a patieat with CHL affer disconfinuation of imatinil metyltto2007

    • 著者名/発表者名
      Okabe S, Tzuchi T, et al.
    • 雑誌名

      Int J Hemotol. 85・2

      ページ: 173-174

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Identification and functional signature of genes regulated by structoraly different ABL kinase inhibitors.2007

    • 著者名/発表者名
      Nunoda K, Tauchi T, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Sustained complete cytogenetic remission in a patient with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib mesylate therapy.2007

    • 著者名/発表者名
      Okabe S, Tauchi T, et al.
    • 雑誌名

      Int J Hematol. 85(2)

      ページ: 173-174

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Identification and functional signature of genes regulated by structurally different ABL kinase inhibitors.2007

    • 著者名/発表者名
      Nunoda K, Tauchi T, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene. (Epub ahead of print)

      ページ: 8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Telomerase inhibition with a novel G-guadroples-interacting agent,telomestatin : in vitro and in vivo studies in acute leucemia2006

    • 著者名/発表者名
      Tauchi T, Shin-ya K, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 25・42

      ページ: 5719-5725

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] The second generation of BCR-ABL tycosine kinase inhibitors2006

    • 著者名/発表者名
      Tauchi T, Chyashiki K
    • 雑誌名

      Int J Hematols 83・4

      ページ: 294-300

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Stronnal-cell-derived factor-1/CXCL12-induced chemotasins of a T cell line involues intracellular signaling through Cbl and CS1-62006

    • 著者名/発表者名
      Okabe S, Tauchi T, et al.
    • 雑誌名

      Blood Cells Mol Dis 36・2

      ページ: 308-314

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Telomerase inhibition with a novel G-quadruplex-interactive agent, telomestatin : in vitro and in vivo studies in acute leukemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Tauchi T, Shin-ya K, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene. 25(42)

      ページ: 5719-5725

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] The second generation of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors.2006

    • 著者名/発表者名
      Tauchi T, Ohyashiki K
    • 雑誌名

      Int J Hematol. 83(4)

      ページ: 294-300

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Stromal-cell-derived factor-1/CXCL12-induced chemotaxis of a T cell line involves intracellular signaling through Cbl and Cbl-b and their regulation by Src kinases and CD45.2006

    • 著者名/発表者名
      Okabe S, Tauchi T, et al.
    • 雑誌名

      Blood Cells Mol Dis. 36(2)

      ページ: 308-314

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2008-05-27  

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