新しいTNFファミリー分子APRILおよびBAFFの自己免疫疾患発症への関与の検討

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590984
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 塚本 浩 九州大学, 大学病院, 助手 (70304772)
• 研究分担者: 堀内 孝彦 九州大学, 大学病院, 講師 (90219212)
• キーワード: APRIL / BAFF / 全身性エリテマトーデス / B細胞 / 疾患感受性遺伝子 / 遺伝子多型 / TNFファミリー

研究概要

TNFファミリーに所属する分子であるAPRILおよびBAFFはII型膜蛋白で、この二分子は高い相同性を有している。これら2分子はBCMA, TACIという2つのレセプターを共有、またBAFFは固有のレセプターとしてBR3を有し、これらを介してB細胞の分化や増殖に関与していると考えられている。さらにSLEのモデルマウスであるNZBWF1に可溶型蛋白TACI-Igを投与することで病態が著明に改善することが報告された。以上より本研究ではAPRILおよびBAFFが自己免疫疾患の発症に関与しているかどうかを検討することを研究目的とした。まずAPRILの遺伝子構造を決定し、G67R、N96Sという2つの遺伝子多型を同定した。SLE148名、健常人146名を対象にアレル頻度を比較したところ67Gのアレル頻度がSLEで有意に上昇していた(p=0.0302)。つぎに可溶型APRIL、BAFFをELISAにより測定する系を確立し、可溶型APRILの血中濃度がSLE患者(84.1±106.1ng/ml, mean±S.D.)では健常人(16.0±25.6ng/ml)に比較し、有意(p=0.0004)に上昇していることを初めて明らかにした。またBILAG indexを用いた解析では血清APRIL濃度はSLE患者の関節症状と関連していた(P=0.0151)。本研究によりSLEにおける新たな疾患感受性遺伝子としてAPRIL遺伝子が同定された。SLE患者において血清APRILおよびBAFFが上昇していることを明らかにし、B細胞刺激を介してSLEの病態形成に関与している可能性が示唆された。APRILおよびBAFFが今後SLEの特異的治療を行う際のターゲットになる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Infliximab induces potent anti-inflammatory responses by outside-to-inside signals through transmembrane TNF-alpha (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Hatta N, Tsukamoto H, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 376-392
• [雑誌論文] Novel mutations in TNFRSF1A in patients with typical tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome and with systemic lupus erythematosus in Japanese (2004)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Tsukamoto H, Mitoma H et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 14 ページ: 813-818
• [雑誌論文] Association of a four-amino acid residue insertion polymorphism of the HS1 gene with systemic lupus erythematosus : molecular and functional analysis (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka J, Horiuchi T, Yoshizawa S, Tsukamoto H et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 50 ページ: 871-881
• [雑誌論文] Binding activities of infliximab and etanercept to transmembrane tumor necrosis factor-alpha (2004)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 934-935
• [雑誌論文] Elevated serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus.
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis (in press)
• [雑誌論文] Molecular analysis of a novel hereditary C3 deficiency with systemic lupus erythematosus.
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Horiuchi T, Kokuba H et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (in press)