滑膜線維芽細胞の増殖・アポトーシス・分化の方向性を規定するシグナル伝達機序の解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590987
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 川上 純 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (90325639)
• 研究分担者: 折口 智樹 長崎大学, 医学部, 助教授 (90295105) ; 井田 弘明 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (60363496)
• キーワード: 滑膜線維芽細胞(FLS) / 関節リウマチ(RA) / アポトーシス / Akt / P13-K / CaMKII / FLS / 分化

研究概要

滑膜線維芽細胞(FLS)のアポトーシス抵抗性の獲得は、関節リウマチ(RA)の滑膜組織増殖に深く関与している。私たちはアポトーシス抵抗性とkinase cascadeおよびkinase crosstalkの関わりを研究し、Akt活性化は翻訳後修飾のプロセスで、FLSのアポトーシスを修飾するがわかった。すなわち、Akt活性化をchemical inhibitorで抑制すると、FLSのTRAIL依存性アポトーシスならびにFas依存性アポトーシスが顕著に増大した。これらアポトーシスを誘導するリガンドはRA関節滑膜組織に豊富に存在するも、Aktをはじめとするkinaseがautocrine機序およびparacrine機序で活性化され、in vivoではアポトーシスが抑制され、滑膜細胞増殖が誘導されることが示唆される。Akt活性化を誘導する上位kinaseとしてはPI3-Kが同定されており、実際、FLSの上記アポトーシス誘導過程でもPI3-K/Akt系は作動しているが、PI3-K以外の上位kinaseでAktが活性化されアポトーシスが抑制される可能性も示唆された。その候補kinaseの一つはCa(2+)/calmodulin(CaMKII)-dependent protein kinase II(CaMKII)であり、動物関節炎モデルでのAktとの共発現および培養ヒトFLSでの発現は、preliminaryだが確認ずみである。炎症性サイトカインとアポトーシスリガンドは刺激が伝達される分子機序で類似点も多く、私たちは前者刺激でFLSの分化能が抑制されることも明らかとした。今後はAktを活性化する上位kinase cascadeの解析に加え、kinase cascadeとFLS分化およびその制御メカニズムの研究も推進したい。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of the soluble form of Fas ligand (sFasL) and sFas in the saliva from patients with Sjogren's syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Kawakami A(他7名, 2番目)
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 23(6) ページ: 915
• [雑誌論文] IFN-gamma/JAK/STAT pathway-induced inhibition of DR4 and DR5 expression on endothelial cells is cancelled by cycloheximide-sensitive mechanism : novel finding of cycloheximide-regulating death receptor expression. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Kawakami A(他11名, 2番目)
  • 雑誌名: Int J Mol Med 15(5) ページ: 833-839
• [雑誌論文] Regulation of alternative splicing of caspase-2 through an intracellular signaling pathway in response to pro-apoptotic stimuli. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga N, Kawakami A(他11名, 11番目)
  • 雑誌名: J Lab Clin Med 145(2) ページ: 105-110
• [雑誌論文] Detection of apoptosis-specific autoantibodies directed against granzyme B-induced cleavage fragments of the SS-B (La) autoantigen in sera from patients with primary Sjogren's syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mingguo H, Kawakami A(他16名, 13番目)
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 142(1) ページ: 148-152
• [雑誌論文] A cross-talk between RNA splicing and signaling pathway alters Fas gene expression at post-transcriptional level: alternative splicing of Fas mRNA in the leukemic U937 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aratake K, Kawakami A(他11名, 11番目)
  • 雑誌名: J Lab Clin Med 146(3) ページ: 184-191
• [雑誌論文] 関節リウマチ -成因研究から治療の新時代- 病態形成とアポトーシス (2005)
  • 著者名/発表者名: 川上 純(筆頭著者, 他4名)
  • 雑誌名: 日本臨床 63(1) ページ: 100-105
• [雑誌論文] Significant inhibition of TRAIL-mediated fibroblast-like synovial cell apoptosis by IFN-γ through JAK/STAT pathway by translational regulation.
  • 著者名/発表者名: Tamai M, Kawakami A(他9名, 2番目)
  • 雑誌名: J Lab Clin Med (In press)