先天性ケトン体代謝異常症の分子病態-原因遺伝子群の基礎的検討を中心に-

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16591019
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 深尾 敏幸 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70260578)
• キーワード: チオラーゼ / CoA transferase / 先天性代謝異常症 / ケトン体代謝 / メチレーション / Alu配列 / nonsense-mediated RNA decay / 3次構造

研究概要

HMG-CoA synthase欠損症は非ケトン性低血糖発作を主症状とし,有機酸分析では特徴的な所見はなく,また酵素診断は非常に難しいためこれまで診断されてこなかった.HMG-CoA synthase遺伝子の配列があきらかになったので,ゲノムDNAからのPCR/ダイレクトシークエンスで遺伝子診断する方法を確立した.Succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase(SCOT)欠損症においてはSCOT遺伝子のプロモーターの肝臓特異的発現抑制機構の解明のため、ヒト肝臓由来細胞およびHeLa細胞、マウスでは実際の肝臓、心臓のSCOT遺伝子プロモーター領域のCpG islandsのメチル化の状況を調べたところSCOT遺伝子の発現していない肝臓由来細胞や肝臓においても、HeLa細胞や心臓と同様にメチル化がほとんど起きていないことが明らかになった。またSCOT欠損症患者で、エクソン6の最後の1塩基のG>A置換による2エクソンスキップ(エクソン6、7スキップ)がどのような機序で生じるのかについて核のheteronuclear RNAの解析を行い、多くのtranscriptsはエクソン6単独スキップであるが、細胞質でNonsense mediated RNA decayのためこのエクソン6単独スキップRNAは少なくなり、ほとんど核では検出されない2エクソンスキップのmRNAが優位になっていることが明らかとなった。チオラーゼ欠損症においてはヒト細胞質チオラーゼの3次構造決定をフィンランドの共同研究者とともに行った。これによりチオラーゼ反応のメカニズムをかなり詳細に明らかにすることができた。またチオラーゼ欠損症においてエクソン2-4を含む遺伝子欠失がAlu配列間で生じていることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of the Atm promoter in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gueven N, Fukao T, Luff J, Paterson C, Kay G, Kondo N, Lavin MF.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 45 ページ: 61-71
• [雑誌論文] A common variable immunodeficient patient who developed acute disseminated encephalomyelitis followed by the Lennox-Gastaut syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Fukao T, Teramoto T, Takahashi Y, Okamoto H, Kondo N
  • 雑誌名: Pediatr Allergy Immunol. 16 ページ: 357-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Questionnaire-based study on the relationship between pet-keeping and allergic diseases in young children in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Fukutomi O, Hirayama K, Teramoto T, Kaneko H, Kondo M, Matsui E, Kondo N.
  • 雑誌名: Allergol International 54 ページ: 521-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High resolution crystal structures of human cytosolic thiolase (CT). A comparison of the active sites of human CT, bacterial thiolase, and bacterial KASI (2005)
  • 著者名/発表者名: Kursula P, Sikkila H, Fukao T, Kondo N, Wierenga RK
  • 雑誌名: J Mol Biol 347 ページ: 189-201
• [雑誌論文] Two novel mutations in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Mrazova L, Fukao T, Halovd K, Gregova E, Kohut V, Pribyl D, Chrastina P, Kondo N, Pospisilova E
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 28 ページ: 235-236
• [雑誌論文] Characterization of T-cell clones specific to ovomucoid from patients with egg-white allergy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Suzuki K, Inoue R, Sakaguchi H, Matsukuma E, Kato Z, Kaneko H, Fukao T, Kondo N
  • 雑誌名: J Investig Allergol Clin Immunol 15 ページ: 107-111
• [雑誌論文] IL-12B promotor polymorphism associated with asthma and IL-12B transcriptional activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Kasahara K, Kondo N.
  • 雑誌名: Allergol International 54 ページ: 345-349
• [雑誌論文] A novel single-nucleotide substitution, Glu 4 Lys, in the leukotriene C4 synthase gene associated with allergic diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Inoue R, Teramoto T, Shinoda S, Fukutomi O, Aoki M, Kasahara K. Kbndo N.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 827-831
• [雑誌論文] Leaky phenotype of X-linked agammaglobulinaemia in a Japanese family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kawamoto N, Asano T, Mabuchi Y, Horikoshi H, Teramoto T, Matsui E, Kondo M, Fukao T, Kasahara K, Kondo N
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 140 ページ: 520-523
• [雑誌論文] Mutational and structural analysis of Japanese patients with mucopolysaccharidosis type II. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kato Z, Kuratsubo I, Tanaka N, Ishigami T, Kajihar J, Sukegawa-Hayasaka K, Orii K, Isogai K, Fukao T, Shimozawa N, Orii T, Kondo N, Suzuki Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 395-402