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本研究では、心大血管形態形成におけるプレセニリン1の関与について、プレセニリン1ノックアウトマウスを用いて検討した.プレセニリン1ノックアウトマウスは出生前後に死亡するため、胎生後期のマウスの心臓を解析した.その結果、プレセニリン1ノックアウトマウス胎児が、両大血管右室起始症、心室中隔欠損症、肺動脈狭窄、ならびに冠血管紳展異常を呈することを見いだした、即ち、プレセニリン1はマウスの心大血管形態形成において必須の分子であることが明らかになった.また、プレセエリン1はヒトの先天牲心疾患の原因遺伝子あるいは危険困子の一つである可能性が示唆された。
次に、体内のどこの部位のプレセニリン1が心臓の形態形成に必要であるのかについて検討した.まず、Creリコンビナーゼ存在下でプレセニリン1遺伝了を欠失するプレセニリン1コンディショナルノックアウトマウスを入手した、次いで、神経堤で特異的にCreリコンビナーゼを発現するWnt1-Creマウスと、心内膜細胞を含む血管内皮細胞で特異的にCreリコンビナーゼを発現するTie-2Creマウスを入手した。CAG-CAT-Zマウスを用いて2種類のCreマウスの発現特異性を確認した後に、プレセニリン1コンディショナルノックアウトマウスと各Creマウスを交配して、神経堤特異的あるいは心内膜特異的プレセニリン1コンディショナルノックアウトマウスを作製した.胎生後期マウスの心臓を連続切片を作製して形態観察したところ、いずれのコンディショナルノックアウトマウスでも形態異常は認められなかった。以上の結果より、プレセニリン1ノックアウトマウスで認められた心臓の形態形成異常は、神経堤あるいは心内膜由来細胞におけるプレセニリン1欠損が原因で誘発されたものでないことが示唆された。心臓の形態形成に影響するプレセニリン1発現細胞の同定に関して、今後の検討課題としたい。
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