紫外線による免疫抑制効果におけるTLR4の役割

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16591112
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 新関 寛徳 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (10228124)
• 研究分担者: 宮川 幸子 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (30094626) ; 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 助教授 (60252681)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: 紫外線 / TLR4 / 自然免疫 / 接触過敏症 / ランゲルハンス細胞

研究概要

紫外線照射部位では、ランゲルハンス細胞(LC)数が減少し、同部位からの接触過敏症(Contact hypersensitivity, CH)の誘導が阻害されるが、TLR4欠損マウスであるC3H/HeJ(HeJ)では、CHの誘導が阻害されない。そこで、今回TLR4の直接刺激による皮膚への影響を検討するために、大腸菌由来LPSを直接真皮注入し、表皮シートにおけるIa陽性細胞の形態観察および細胞数の測定および、接触過敏症の誘導によりTLR4分子の役割を検討した。
まずLPS25μgを真皮注入後、表皮シートを作製、抗Ia抗体にて染色し、形態を観察した。C3H/HeN(HeN)マウスではPBS注入群あるいはLPS投与後のHeJに比べIa陽性細胞(LC)の細胞体は膨化し、dendriteは減少しており、単位あたりの細胞数も減少していた。以上の所見は紫外線による変化と同等であった。LPS投与は紫外線同様TNFが媒介しているかを検討するため、抗TNF抗体投与後にLPS真皮注入を行った。投与群では、LPS注入による効果は認められなかった。以上より、紫外線照射によるLCに与える影響は、TLR4を介したTNFの作用によるものと考えられた。
次にTLR4のアダプター蛋白であるMyD88欠損マウス(KO)において紫外線がCHの誘導に与える影響を検討した。各実験群のマウス腹部皮膚に4日間連続400J/m^2/日の紫外線を照射した。最終照射直後30分以内の照射部位に185μg dinitrofluorobenzene(DNFB)をマウス腹部皮膚に塗布し、5日後15μg DNFBによる耳介challengeを行い、24, 48時間後の耳介腫脹を測定した。紫外線照射KOはその野生型マウス(B6 background)同様に非照射マウスに比べ耳介腫脹が減少しており、すなわちCHの誘導を阻害した。このことより紫外線によるCHの誘導阻害は(TLR4依存性であるが)MyD88非依存性であることが示唆された。
最後にLPSがTLR4を介した刺激により紫外線によるCH誘導阻害を阻止できるかどうかを検討した。紫外線照射前においても後においても、LPS注入を施行したマウスでは、非照射マウスと同等の耳介腫脹がみられた。このことよりTLR4シグナルはCH誘導相を調節する能力があることを示している。
以上より紫外線照射による皮膚免疫能の変化においてTLR4が関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Intravascular histiocytosis associated with rheumatoid arthritis : report of a case with lymphatic endothelial proliferation (2005)
  • 著者名/発表者名: Okazaki A, Asada H, Niizeki H, Nonomura A, Miyagawa S
  • 雑誌名: Br J Dermatol 152(6) ページ: 1385-1387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neonatal lupus erythematosus : a review of the racial differences and similarities in clinical, serological and immunogenetic features of Japanese versus Caucasian patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa S
  • 雑誌名: J Dermatol 32(7) ページ: 514-522
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mosquito salivary gland extracts induce EBV-infected NK cell oncogenesis via CD4 T cells in patients with hypersensitivity to mosquito bites (2005)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Saito-Katsuragi M, Niizeki H, Miyagawa S, et al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 125(5) ページ: 956-961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intravascular histiocytosis associated with rheumatoid arthritis : report of a case with lymphaticendothelial proliferation (2005)
  • 著者名/発表者名: Okazaki A, Asada H, Niizeki H, Nonomura A, Miyagawa S
  • 雑誌名: Br J Dermatol 152(6) ページ: 1385-1387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mosquito salivary gland extracts induce EBV-infected NK cell oncogenesis via CD4 T cells in patients with hypersensitivity to mosquito bites. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Saito-Katsuragi M, Niizeki H, Yoshioka A, Suguri S, Isonokami M, Aoki T, Ishihara S, Tokura Y, Iwatsuki K, Miyagawa S
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 125(5) ページ: 956-961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of macrophage migration inhibitory factor precedes the onset of acute tonsillitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Niizeki H, et al.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 13(4) ページ: 293-295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The MICA5.1 allele is not associated with susceptibility to effects of ultraviolet-B radiation on induction of contact hypersensitivity (2004)
  • 著者名/発表者名: Niizeki H, Inoko H, Streilein JW, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 35(3) ページ: 221-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Exclusion of the TAP1 and TAP2 genes within the HLA class II region as candidate susceptibility genes to pemphigus in the Japanese population (2004)
  • 著者名/発表者名: Niizeki H, Asada H, Miyagawa S, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 36(2) ページ: 122-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of macrophage migration inhibitory factor precedes the onset of acute tonsillitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Niizeki H, Takeuchi O, Yamasaki Y, Inamoto N, Kusunoki Y, Kobayashi K, Abe R, Shimizu H, Nishikawa T, Hashiguchi K, Nishihira J.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 13 ページ: 293-295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The MICA5.1 allele is not associated with susceptibility to effects of ultraviolet-B radiation on induction of contact hypersensitivity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niizeki H, Inoko H, Streilein JW, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 35(3) ページ: 221-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exclusion of the TAP1 and TAP2 genes within the HLA class H region as candidate susceptibility genes to pemphigus in the Japanese population. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niizeki H, Kumagai S, Kanagawa S, Amagai M, Yamashina Y, Asada H, Nishikawa T, Miyagawa S
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 36(2) ページ: 122-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 24.皮膚疾患 先天性表皮水疱症、「今日の小児治療指針」第14版
  • 著者名/発表者名: 新関寛徳
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 医学書院(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Epidermolysis bullosa, Today's therapy for childhood in 2006
  • 著者名/発表者名: Niizeki H
  • 出版者: Igaku Shoin (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より