胎生期・発達早期のエタノール暴露と認知行動異常に関する研究

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16591147
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 池田 官司 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30232193)
• 研究分担者: 齋藤 利和 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50128518) ; 橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30301401) ; 相馬 仁 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70226702) ; 鵜飼 渉 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40381256) ; 山本 恵 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90347170)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: エタノール / 神経幹細胞 / NRSF / REST / ERK / BONF

研究概要

本研究の目的は、胎生期におけるエタノールへの暴露および発達早期のエタノール摂取と思春期以降に発現する認知行動異常との関連を明らかにすることであった。これらの認知行動異常の背景には胎生期及び発達早期の神経回路網の形成異常が想定される。さらにその背景には神経幹細胞の神経細胞への分化・増殖機能異常が神経回路網の維持・修復の過程に強い影響を与えている可能性がある。そこで我々はエタノールが神経幹細胞内のいかなる情報伝達系を変化させることによって細胞の機能異常を誘導しているかを詳細に検討し以下の知見を得た。
1.エタノールは神経細胞の生存に影響を与える濃度よりもかなり低い濃度(20-100mM)において、神経幹細胞から神経細胞への分化を抑制することを見出した。
2.低濃度のエタノールは濃度依存的に神経幹細胞からアストロサイトとオリゴデンドロサイトへの分化を促進した。
3.エタノールによる神経幹細胞分化誘導抑制作用は脳由来神経栄養因子BDNFやインスリン様成長因子IGF-1といった栄養因子を同時に処置することによって減弱された。
4.神経幹細胞の機能を制御するMAPKシグナル伝達経路に含まれるERKのリン酸化活性型分子の発現は低濃度のエタノール暴露により低下した。
5.神経幹細胞から神経細胞への分化抑制に関わる負の転写因子NRSF/RESTの標的配列への結合活性がエタノールにより増強した。
これらの知見は器官形成器および発達期に中枢において活発に分化誘導が行われている神経幹細胞に対して、生理的に生じうる濃度のエタノールが機能異常を引き起こし、神経回路網の形成異常をもたらす可能性を示唆するものである。妊娠中の多量のアルコール摂取が胎児の中枢に与える影響の機序解明に貢献するものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Implication of increased NRSF/REST binding activity in the mechanism of ethanol inhibition of neuronal differentiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Ukai W, Hashimoto E, Ikeda H, Saito T
  • 雑誌名: J Neural Transm 113(3) ページ: 283-293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Implication of increased NRSF/REST binding activity in the mechanism of ethanol inhibition of neuronal differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Ukai W, Hashimoto E, Ikeda H, Saito T.
  • 雑誌名: J Neural Transm 113(3) ページ: 283-293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effect of ethanol on cell fate determination of neural stem cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Ukai W, Yamamoto M, Hashimoto E, Ikeda H, Saito T
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29 ページ: 225S-229S
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurotrophic factor signaling in alcoholism (2005)
  • 著者名/発表者名: Pandey SC, Chandler LJ, Nixon K, Crews FT, Hensler JG, Ukai W, Saito T
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29(6) ページ: 1098-1105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of ethanol on neuronal and dligl differentiation and development (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Tabakoff B, Hoffman PL, Nixon K, Tateno M, Guerri C
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29(11) ページ: 2070-2075
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Attention of brain derived neurotrophic factor (BDNF) by ethanol and cytoprotective effect of exogenous BDNF against ethanol damage in neuronal cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Ukai W, Sohma H, Hashimoto E, Yamamoto M, Ikeda H, Saito T
  • 雑誌名: J Neural Transm 112(8) ページ: 1005-1013
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Homocysteic acid induces intraneuronal accumulation of neurotoxic Abeta42 : implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Ukai W, Jo DG, Xu X, Mattson MP, Nakagawa M, Araki W, Saito T, Yamada T
  • 雑誌名: J Neurosci Res 80(6) ページ: 869-876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] アルコールによる神経新生抑制における転写因子NRSF/RESTの役割 (2005)
  • 著者名/発表者名: 館能 勝, 鵜飼 渉, 石井貴男, 橋本恵理, 池田官司, 齋藤利和
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 25 ページ: 43-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 脳神経ネットワークとアルコール. (2005)
  • 著者名/発表者名: 齋藤利和, 橋本恵理, 池田官司, 鵜飼 渉, 館農 勝
  • 雑誌名: 「アルコールと健康」研究会報告書 13 ページ: 155-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 神経新生と神経回路網からみたうつ病の発症と病態に関する研究 (2005)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼 渉, 館農 勝, 今井智之, 石井貴男, 黒澤茂樹, 橋本恵理, 池田官司, 齋藤利和
  • 雑誌名: 精神薬寮研究年報 37 ページ: 198-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 脳神経回路網とアルコール (2005)
  • 著者名/発表者名: 橋本恵理, 池田官司
  • 雑誌名: 最新神経医学 10 ページ: 391-396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effect of ethanol on cell fate determination of neural stem cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Ukai W, Yamamoto M, Hashimoto E, Ikeda H, Saito T.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29 ページ: 225S-229S
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neurotrophic factor signaling in alcoholism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Pandey SC, Chandler LJ, Nixon K, Crews FT, Hensler JG, Ukai W, Saito T.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29(6) ページ: 1098-1105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of ethanol on neuronal and, glial differentiation and development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Tabakoff B, Hoffman PL, Nixon K, Tateno M, Guerri C.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29(11) ページ: 2070-2075
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of brain derived neurotrophic factor (BDNF) by ethanol and cytoprotective effect of exogenous BDNF against ethanol damage in neuronal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Ukai W, Sohma H, Hashimoto E, Yamamoto M, Ikeda H, Saito T.
  • 雑誌名: J Neural Transm 112(8) ページ: 1005-1013
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Homocysteic acid induces intraneuronal accumulation of neurotoxic Abeta42 : implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Ukai W, Jo DG, Xu X, Mattson MP, Nakagawa M, Araki W, Saito T, Yamada T.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 80(6) ページ: 869-876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calcium-dependent regulation of tumor necrosis factor-a receptor signalling by copine (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomsing, J.L., Sohma, H., Creutz, C.E.
  • 雑誌名: Biochem J 378 ページ: 1089-1094
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of Gs (alpha) function in human brain cortex of Alzheimer's disease : comparison with normal aging (2004)
  • 著者名/発表者名: Hishimoto, E., Ozawa, H., Saito, T., Gsell, W., Takahata, N., Riederer, P., Frolich, L.
  • 雑誌名: J Neural Transm 111(3) ページ: 311-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of ethanol on neuronal survival, differentiation and death (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozawa H, Ukai W, Tateno M, Konno M, Yamamoto M, Ikeda H, Saito T
  • 雑誌名: Methods Find Clin Pharmacol 26 ページ: 95-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of antidepressants and moodstabilizers on the differentiation of neural stem cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Ukai W, Ozawa H, Tateno M, Konno M, Yamamoto M, Ikeda H, Saito T
  • 雑誌名: Methods Find Clin Pharmacol 26 ページ: 115-125
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ethanol inhibition of neural stem cell differentiation is reduced by neurotrophic factors (2004)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Ukai W, Ozawa H, Yamamoto M, Toki S, Ikeda H, Saito T
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 28 ページ: 134S-138S
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased expression of PCP4/PEP19 in the prefrontal cortex of alcoholics revealed by oligonucleotide microarray analysis (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, K., Bundo, M., Yamamoto, M., Ozawa, H., Saito, T., Kato, T
  • 雑誌名: Neurosci Res 49(4) ページ: 379-385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurotoxic potential of haloperidol in comparison with resperidone : implication of Akt-mediated signal changes by haloperidol (2004)
  • 著者名/発表者名: Ukai W, Ozawa H, Tateno M, Hashimoto E, Saito T
  • 雑誌名: J Neural Transm 111 ページ: 189-193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-derived advanced glycation end products in Alzheimer's disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Choei H, Sasaki N, Takeuchji M, Yoshida T, Ukai W, Yamagishi S, Kikuchi S, Saito T
  • 雑誌名: Acta Neuropathol (Berl) 108(3) ページ: 189-193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] アルコール依存の診断と治療 (2004)
  • 著者名/発表者名: 齋藤利和, 池田官司
  • 雑誌名: 精神神経学雑誌 106 ページ: 102-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗精神病薬の神経細胞障害性における定型と非定型抗精神病薬の違い (2004)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼 渉, 館農 勝, 山本 恵, 橋本恵理, 池田官司, 小澤寛樹, 齋藤利和
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 7 ページ: 341-348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] エタノールによる神経幹細胞内シグナル変化と分化制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 館農 勝, 鵜飼 渉, 山本 恵, 橋本恵理, 池田官司, 齋藤利和
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 24 ページ: 61-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 神経幹細胞分化誘導能に及ぼす抗うつ薬の影響に関する研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼 渉, 館農 勝, 山本 恵, 橋本恵理, 池田官司, 小澤寛樹, 齋藤利和
  • 雑誌名: 精神薬寮研究年報 36 ページ: 153-159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Calcium-dependent regulation of tumor necrosis factor-a receptor signalling by copine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomsig, J.L., Sohma, H., Creutz, C.E.
  • 雑誌名: Biochem J 378 ページ: 1089-1094
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impairment of Gs (alpha) function in human brain cortex of Alzheimer's disease : comparison with normal aging. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, E., Ozawa, H., Saito, T., Gsell, W., Takahata, N., Riederer, P., Frolich, L.
  • 雑誌名: J Neural Transm 111(3) ページ: 311-322
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of ethanol on neuronal survival, differentiation and death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozawa H, Ukai W, Tateno M, Konno M, Yamamoto M, Ikeda H, Saito T.
  • 雑誌名: Methods Find Clin Pharmacol 26 ページ: 95-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of antidepressants and moodstabilizers on the differentiation of neural stem cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ukai W, Ozawa H, Tateno M, Konno M, Yamamoto M, Ikeda H, Saito T.
  • 雑誌名: Methods Find Clin Pharmacol 26 ページ: 115-125
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ethanol inhibition of neural stem cell differentiation is reduced by neurotrophic factors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Ukai W, Ozawa H, Yamamoto M, Toki S, Ikeda H, Saito T.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 28 ページ: 134S-138S
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased expression of PCP4/PEP19 in the prefrontal cortex of alcoholics revealed by oligonucleotide microarray analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, K., Bundo, M., Yamamoto, M., Ozawa, H., Saito, T., Kato, T.
  • 雑誌名: Neurosci Res 49(4) ページ: 379-385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neurotoxic potential of haloperidol in comparison with risperidone : implication of Akt-mediated signal changes by haloperidol. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ukai W, Ozawa H, Tateno M, Hashimoto E, Saito T.
  • 雑誌名: J Neural Transm 111 ページ: 667-681
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-derived advanced glycation end products in Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Choei H, Sasaki N, Takeuchi M, Yoshida T, Ukai W, Yamagishi S, Kikuchi S, Saito T.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol (Berl) 108(3) ページ: 189-193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より