| 研究概要 |
steroid and xenobiotic receptor(SXR)は多様なリガンドと結合し,cytochrome P450-3A4(CYP3A4)を始めとする標的遺伝子の転写を調節し,薬物代謝に関与する.また,SXRは他の核内受容体とクロストークがあることも知られている.近年このSXRが乳癌組織にも発現していることが報告された.そこで我々は,(1)SXRのタモキシフェン代謝への関与,(2)エストロゲン受容体(ER)を介するエストロゲン(E_2)作用に対するSXRの関与を解析した.
ER,SXR陽性乳癌細胞株MCF-7にSXRE(CYP3A4)-Lucレポータープラスミド及び,SXR発現ベクターを遺伝子導入し,タモキシフェン存在下に培養しレポーターアッセイを用いて転写活性を測定した.その結果,タモキシフェン濃度依存的にCYP3A4の転写が増強した.乳癌細胞において,SXRの発現は局所的タモキシフェン代謝に関わりタモキシフェン耐性に関与する可能性が示唆された.
さらにMCF-7にエストロゲン応答配列(ERE)-LucレポータープラスミドおよびSXR発現ベクターを遺伝子導入し,エストロゲン添加後転写活性を測定したところ,エストロゲン濃度依存的にERを介したEREの転写が増強した.SXRとERの間になんらかのクロストークがあり,SXRによってERを介したEREの転写活性が増強するものと考えられた.
以上よりSXRの有無が乳癌の治療法及び治療効果の投与前判定に有用である可能性が示唆された.
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