| 研究課題/領域番号 |
16591288
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
久米 真 秋田大学, 医学部, 助手 (00372326)
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| 研究分担者 |
山本 雄造 秋田大学, 医学部, 教授 (70281730)
佐藤 勤 秋田大学, 医学部, 助教授 (90235367)
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| キーワード | 肝虚血再灌流障害 / cyclic AMP / protein kinase A / phosphodiesterase-3 inhibitor / 肝臓移植 |
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| 研究概要 |
本研究は肝虚血再灌流障害を軽減する新しい技術cAMO specific phosphodiesterase inhibitor, milrinoneによる肝preconditioning効果におけるProtein kinase A(PKA)活性化の関与を解析することを目標に開始した。
第一年目は、あらかじめmilrinoneを投与したラットの肝組織でcAMP濃度が上昇し致死的な全肝虚血・再灌流障害に耐性が誘導されること、その効果によって再灌流後のラットの生存率が改善することを示した。さらに、milrinone投与前にPKA阻害剤Rp-8-Br-cAMPSを投与するとmilrinoneの肝保護効果が抑制され、再灌流後の肝機能、生存率が無処置対照群と同じレベルに抑制されることを報告した。
今年度は雄性Lewisラットの全肝虚血再灌流モデルにおいて肝組織中PKA活性を測定した。milrinone投与後の肝組織ではcAMP濃度の上昇と一致してactive-PKA/total-PKA比が対照群肝組織に比して有意に上昇した。Rp-8-Br-CAMPSはPKAに対する競合阻害剤でありmilrinoneによる肝cAMP濃度の上昇には影響を与えずactive-PKA/total-PKA比を抑制することが明らかになった。従ってmilrinoneによる肝虚血耐性はPKA活性を介してもたらされる可能性が示唆された。
Ischemic preconditioning研究に端を発した一連の研究はcAMP-PKAシグナルの肝保護作用に焦点を当てることによって新たな発展をみた。milrinoneによる肝保護作用を解明する過程で、肝虚血再灌流障害の分子メカニズムの中にcAMP-PKAシグナルが重要な位置を占めることの一端が明らかとなった。
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