肝細胞癌特異的なシグナル伝達経路からみた難治性進行肝細胞癌に対する治療の確立

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16591314
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294050)
• 研究分担者: 宮本 敦史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00362731) ; 丸橋 繁 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20362725)
• キーワード: 肝細胞癌 / 難治性進行癌 / 門脈内腫瘍栓 / インターフェロン / 化学療法 / IFN受容体 / 血管新生 / 網羅的遺伝子解析

研究概要

IFN併用化学療法の治療効果の増強の可能性について検討した。
<1>IFN併用化学療法の作用機序の検討
【IFNレセプターからのシグナル伝達を介した抗腫瘍効果の機序】
IFNレセプターからの各種シグナル伝達と抗腫瘍効果の関係について、(1)STATの燐酸化に伴う核内移行とその後の、(2)death ligand(Fas-FasL)を介した腫瘍細胞破壊機構、(3)apoptosis抑制蛋白(Bcl-2,Bcl-xL,IAP等)、促進蛋白(Bax,Bad,Bid,APAF1,Smac等)及び実行蛋白(caspase群)の発現、などの解析については終了した。suppressors of cytokine signaling(SOCKS)蛋白によるIFNARシグナル伝達系のnegative feedback機構についてのPILOT-STUDYは終了した。
【免疫賦活作用からのapoptosisの誘導】
免疫賦活作用増強のために、IFN-αの代わりにIFN-β等の組み合わせの可能性について解析し、抗腫瘍効果はIFN-αと同等もしくはそれ以上の感触を得た。
【抗血管新生作用関連】
IFNの抗血管新生効果に関しては、in-vivoモデルでAng-2の関与の可能性を明らかにした。
<2>難治性進行肝細胞癌症例に対するIFN併用化学療法の効果の検討
【効果予測式の作成と臨床応用】
効果予測を前提とする臨床応用のために、肝癌細胞株を用いて網羅的遺伝子解析(cDNAmicroarray)を施行し、key遺伝子についての検索を行った。pick-upされたこれら遺伝子群と臨床検体での結果の相互性について検討を加えたところ、いくつかの遺伝子において効果予測式作成のための有用性を認める遺伝子が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Angiogenesis in cholangiocellular carcinoma : Expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1/2, thrombospodin-1 and clinicopathological significance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D, Nagano H, Yamamoto H, Wada H, Nakamura M, Kondo M, Ota H, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Wakasa K. Monden M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 15 ページ: 525-532
• [雑誌論文] TGF-beta1-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to suppression of Id1 in some human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Kondo M, Natsag J, Hanada H, Nakamura M.Wada H, Kato H, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Monden M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 15(2) ページ: 401-408
• [雑誌論文] Central genetic alterations common to all HCV-positive, HBV-positive and non-B, non-C hepatocellular carcinoma : A new approach to identify novel tumor markers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Honma K, Takemasa I, Nakamori S, Kita-Matsuo H, Motoori M, Nagano H, Dono K, Ochiya T, Monden M, Kato K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 28(2) ページ: 383-391
• [雑誌論文] Combination of interferon alpha and 5-fluorouracil induces apoptosis through interferon alpha/beta receptor in human hepatocellular carcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Nagano H, Wada H, Damdinsuren B, Yamamoto H, Hiraoka N, Eguchi H, Miyamoto A, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 1277-1286
• [雑誌論文] Expression of ID proteins in human hepatocellular carcinoma : Relevance to tumor dedifferentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Kondo M, Yamamoto H, Hiraoka N, Yamamoto T, Marubashi S, Miyamoto A, Umeshita K, Dono K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 319-327
• [雑誌論文] Association between tumor recurrence after surgery in patients with hepatocellular carcinoma and measurement of alpha-fetoprotein mRNA in peripheral blood but not bone marrow (2005)
  • 著者名/発表者名: Morimoto O, Nagano H, Miyamoto A, Fujiwara Y, Kendo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Surgery Today 35(12) ページ: 1033-1041
• [雑誌論文] Treatment of hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis by combination of subcutaneous interferon-α and rintra-arterial 5-fluorouracil. Role of expression of type 1 inteiferon receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Nakamura M, Damdinsuren B, Wada H, Marubashi, Miyamoto A, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Br J Cancer 93(5) ページ: 557-564
• [雑誌論文] <特集:肝癌、胆道、膵癌に対する治療戦略>肝細胞癌に対する治療方針と治療法の選択について:外科的立場から (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: FOCUS on ONCOLOGY 3(July) ページ: 2-4
• [雑誌論文] Readers Board,肝癌治療はこれでよいのか-2 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭
  • 雑誌名: 肝臓 46(3) ページ: 149-150
• [雑誌論文] 進行肝癌に対するインターフェロン併用化学療法と外科治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 消化器科 40(6) ページ: 685-691
• [雑誌論文] 107,StageIV肝癌の治療と再発予防 特集 肝細胞癌-今日の治療戦略- (2005)
  • 著者名/発表者名: 左近賢人, 永野浩昭, 新居延高宏, 門田守人
  • 雑誌名: 外科治療 98(1) ページ: 53-58
• [雑誌論文] 特集 肝臓におけるゲノミクス研究 6.肝細胞癌・化学療法感受性予測-IFN/5FU併用療法の効果予測- (2005)
  • 著者名/発表者名: 黒川幸典, 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 肝臓 46(10) ページ: 611-615
• [雑誌論文] Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma : Importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1 □
  • 著者名/発表者名: Wada H, Nagano H, Yamamoto H, Yang Y, Kondo M, Ota H, Nakamura M, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B.Tang D, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Dono K, Wakasa K, Monden M.
  • 雑誌名: Liver International (in press)
• [雑誌論文] Hepatic resection followed by IFN-α and 5-FU for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch.
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Bazarragcha D, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Keizo Dono, Umeshita K, Nakamori S, Monden M
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Clinical and Pathological Features of Allen's type C of Resected Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma. A Comparative Study with Hepatocellular Carcinoma and Cholangiocellular Carcinoma
  • 著者名/発表者名: Tang D, Nagano H, Nakamura M, Kondo M, Ota H, Wada H, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Monden M
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg (in press)
• [雑誌論文] Overexpression of MT3-MMP in hepatocellular carcinoma correlates with capsular invasion.
  • 著者名/発表者名: Arai I, Nagano H, Kondo M, Yamamoto H, Hiraoka N, Sugita Y, Ota H, Yoshioka S, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Kato H, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Expression of type I Interferon Receptor as a Predictive Marker in Clinical Response of Interferon-α Treatment for Gastrointestinal Cancers
  • 著者名/発表者名: Ota H, Nagano H, Doki Y, Sekimoto M, Kondo M, Wada H, Nakamura M, Noda T, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Oncology Reports (in press)
• [図書] 免疫療法における治療のポイント,5.IFN(インターフェロン)これだけは知っておきたい癌の免疫化学療法(編集:佐治重豊) (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医薬ジャーナル社