| 研究概要 |
我々は肺癌組織をヌードマウスに移植し,癌転移モデルを作製した.そして,主腫瘍における癌転移抑制遺伝子と血管新生に関する包括的検討を行った.RT-PCRで遺伝子発現を,免疫組織化学法で蛋白発現を評価した.その結果,MRP-1/CD9発現減弱,及びKAI1/CD82発現減弱,E-cadherin発現減弱が,それぞれ肺転移に関与し,癌転移抑制遺伝子としての役割が認められた.血管新生因子では,VEGF-A発現とinterleukin-8発現が腫瘍内血管新生に関与していた.一方,VEGF-C発現は血管新生との関連はみられず(Nakashima et al.,Med Sci Monit 2004),リンパ管新生との関連を追加検討中である.HGF-cMet系については,肺癌組織では血管新生との関連はみられず,腫瘍増殖能への関与が認められた(Masuya et al.,Br J Cancer 2004).
更にこの癌転移モデルを用いて,癌転移抑制遺伝子による遺伝子治療と血管新生阻害剤の併用療法についても研究を重ねてきた.アデノウィルスベクターを用いたMRP-1/CD9導入とKAI1/CD82導入は,それぞれの発現減弱腫瘍に対して,肺転移数を減少させ,転移抑制効果が認められた.更にMRP-1/CD9導入では,腫瘍内のWnt1発現とWnt5a発現が減少し,Wntシグナル系の抑制が認められた(Huang et al.,Oncogene 2004).特にMRP-1/CD9導入により,Wnt1の標的蛋白であるVEGF-A発現減弱もみられ,MRP-1/CD9導入と血管新生阻害剤の併用療法における相乗効果が期待された.血管新生阻害剤としては,TNP-470とCGS27023A共に癌転移モデルにおける肺転移抑制がみられ,特にTNP-470では主腫瘍増殖も抑制された.癌転移遺伝子治療と血管新生阻害剤の併用効果について追加検討中である.
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