脊髄性疼痛抑制系におけるジペプチジールペプチダーゼIIIとインヒビターの相互作用

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16591503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 福岡 宗良 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (80285204)
• 研究分担者: 大久保 岩男 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80152073)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: ジペプチジールペプチダーゼIII / 脊髄性疼痛抑制系 / 脳脊髄液 / 内因性オピオイド / インヒビター

研究概要

1 DPP IIIの酵素学的検討とインヒビターの検討
(1)DPP IIIの酵素学的検討
脳脊髄液において測定されるArg-Arg-MCAを分解する活性が、脳脊髄液中に存在するアミノペプチダーゼ活性の影響を受けず測定でき、その活性が間違いなくDPP IIIであることが確認された。当初計画にある疼痛を伴う各種疾患における脳脊髄液中のDPP III活性測定が現在進行途中であるが、これも本年度中には当初の計画にしたがって遂行できると考える。
(2)インヒビターの検討
合成ペプチドは全部で11種類化学的に合成し、その内、6種類ペプチドに人工的に修飾を加えた。このうち、IVYPW-NH2において、IVYPWと比較し阻害活性が十分に保たれ、また血液を添加したときの分解の半減期が延長することが、新たに判明した。将来的に疼痛抑制剤として用いることが可能となった場合この結果は価値あるものと考える。また、脳にはD型アミノ酸が存在することから、IleとValの何れかをD型に変換し、DPP IIIに対する阻害活性を調べたところ、(lle→D-Ile)の場合は阻害をするが、(Val→D-val)は阻害を全く示さなかった。これよりN末端のIleが阻害活性の中心であることが、新たに判明した。このペプチドD-IVYPWも疼痛抑制剤として用いることのできる可能性がある。
2 脳脊髄液内環境におけるDPP IIIとそのインヒビターの相互関係の検討
(1)脳脊髄液内におけるDPP IIIとそのインヒビターの薬物動態の検討
(2)脳脊髄液内環境におけるDPP IIIとそのインヒビターの相互関係の検討
2の研究計画については、ほぼ当初計画が現時点で遂行できたものと考えるが、N末端をD型のAspもしくはSerに変化したペプチドを合成し終え、活性阻害の程度・様式さらには生体における疼痛抑制実験を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Proximal HNF1 element is essential for the induction of human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 by glucocorticoid receptor (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 71(5) ページ: 693-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proximal HNF1 element is essential for the induction of human UDP-glucurosyltransferase 1A1 by glucocorticoid receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui T, Kuno T, Ueyama H, Ohkubo I, Mizutani T.
  • 雑誌名: Biohem.Phamacol. 28 ページ: 693-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Primary structure and properties of Mn-superoxide dismutase(Mn-SOD)from scallop adductor muscle. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi M, Takeuchi K, Yamane T, Ogikubo O, Maeda T, Kimura H, Ohkubo I.
  • 雑誌名: Int.J.Biochem. & Cell Biol. 38 ページ: 521-532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Primary structure and properties of Mn-superoxide dismutase (Mn-SOD) from scallop adductor muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi M.
  • 雑誌名: Int.J.Biochem. & Cell Biol. 38 ページ: 521-532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional role of hCNGB3 in regulation of human cone CNG channel : Effect of rod monochromacy-associated mutations in hCNGB3 on channel function (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada A
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 45(7) ページ: 2324-2332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stimulation of transcriptional expression of human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 by dexamethasone (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanou K
  • 雑誌名: Mol.Biol. Report 31 ページ: 151-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of antigenic epitopes recognized by Mac-2 binding protein-specific cytotoxic T lymphocytes for use in cancer immunotherapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commn. 317 ページ: 1089-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stimulation of transcriptional expression of human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 by dexamethasone. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanou M, Usui T, Ueyama H, Sato H, Ohkubo I, Mizutani T.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Report 31 ページ: 151-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of antigenic epitopes recognized by Mac-2 binding protein-specific cytotoxic T lymphocytes for use in cancer immunotherapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y, Kontani K, Teramoto K, Fujita T, Tezuka N, Sawai S, Watanabe H, Fujino S, Asai T, Ohkubo I.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commn. 317 ページ: 1089-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional role of hCNGB3 in regulation of human cone CNG channel : Effect of rod monochromacy-associated mutations in hCNGB3 on channel function.
  • 著者名/発表者名: Okada A, Ueyama H, Toyoda F, Oda S, Ding W-G, Tanabe S, Yamade S, Matsuura H, Ohkubo I, Kani K.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 45 ページ: 2324-2332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より