| 研究課題/領域番号 |
16591679
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
鈴木 佳克 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (30254288)
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| 研究分担者 |
伊藤 猛雄 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70159888)
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| キーワード | 妊娠高血圧症症候群 / 血管内皮機能障害 / 動物モデル / ニトログリセリン / 葉酸 / L-アルギニン |
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| 研究概要 |
妊娠高血圧症候群(PE)患者では血管内皮機能障害が発生している。内皮由来nitric oxide(NO)機能障害に着目し、その機能障害健全に向けて検討を行った。
ニトログリセリン(NTG)10日間連続投与による内皮機能障害動物モデルを作製し、抵抗血管レベルでの葉酸やレアルギニンによる障害改善効果を検討した。NTG群血管では内皮由来NO産生の低下(アゴニストによる血管内皮細胞でのCa^<2+>濃度上昇に変化は認められない)が認められた。さらに、NTG群血管ではNOや2^<nd> messengerであるcGMPによる弛緩反応が減弱していた。
NTG群血管では、活性酸素産生の増加が認められた。この血管における活性酸素産生増加の機序としてアンギオテンシンII1型受容体(AT1R)阻害薬やproteinkinase C(PKC)阻害薬が抑制的に働くことから、AT1RやPKC pathwayを介していることが明らかとなった。さらに、活性葉酸+L-Arginine投与でも活性酸素の増加が抑制された。NTG群血管での活性酸素産生増加の機序には、内皮型NO合成酵素(eNOS)におけるNO合成の基質であるL-アルギニンや補酵素であるテトラヒドロビオプテリンの減少により活性酸素産生が増加する系(eNOS uncoupling現象)も関与していることが明らかとなった。
これまで抗酸化薬(アスコルビン酸、トコフェロールなど)の投与は、血管内皮機能を部分的にしか回復できなかったが、葉酸やL-アルギニン投与は活性酸素消去のみでなくUncoupling eNOS現象を解消し、NO産生の増加作用も有することからより強力な血管内皮機能障害改善効果が期待される。動物モデルの実験結果をもとに、PE患者での葉酸やL-アルギニン投与による血管内皮機能障害の改善効果の検討を進めているところである。
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