| 研究課題/領域番号 |
16591686
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
産婦人科学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
塚本 真 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50365441)
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| 研究分担者 |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
青木 大輔 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30167788)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| キーワード | 子宮体癌 / MSI / 腫瘍抗原 / 免疫不全マウス / 免疫制御 |
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| 研究概要 |
免疫不全マウスにヒト腫瘍組織を移植すると、腫瘍特異的ヒトIgG抗体が検出されるのみならず、腫瘍浸潤T細胞も腫瘍中およびマウス脾臓中に観察される新しい実験系を我々は開発した。本研究では特に子宮体癌に多いマイクロサテライト不安定性(MSI)由来の異常タンパクに対する免疫応答を解析することに注目した。MSI子宮体癌に多く認められるPTEN変異に対する免疫応答を解析し、MSI陽性患者血清を用いた子宮体癌抗原の同定、MSI陽性子宮体癌を免疫不全マウスに移植し、産生されたヒトIgG抗体を用いた腫瘍抗原の同定を行うことによりMSI陽性子宮体癌に対する治療法や診断法の開発を行なった。
子宮体癌で高頻度に変異が認められるPTENのフレームシフト変異が標的になるかをPTENに対して、全長蛋白質とフレームシフト変異タンパク質EX7(A4)とEX8(A5)を作製し、その抗原性を検討した。EX8に変異のある患者からEX8変異に対する抗体が検出されたことから、MSIによるフレームシフト変異タンパクに対する抗体が子宮体癌患者にも存在することが示された。
3例のMSI陽性子宮体癌患者血清を用いてSEREXスクリーニングを行ったところ、KIAAO445と既知の癌精巣抗原SCP-1が同定された。MSI陽性であった3例9匹の免疫不全マウス血清を用いてSEREXスクリーニングを行い、18種の遺伝子を単離した。このうち5種の遺伝子について、患者血清が反応するかを調べたところ、いずれも患者血清を用いると検出されなかったことから、免疫不全マウスを用いることにより、効率的に癌抗原の同定が行えることが明らかになった。
これら18種の抗原の中でMSIにより、14種の抗原にフレームシフト変異蛋白質が生じる可能性が示され、今後これらフレームシフト変異蛋白質が免疫系の標的となるかの検討を行うことにより、新しい治療法の開発を行う。
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