角膜ジストロフィにおける病態修正をめざした薬理学的アプローチ

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16591768
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 村上 晶 順天堂大学, 医学部, 教授 (90157743)
• 研究分担者: 藤巻 拓郎 順天堂大学, 医学部, 助手 (50333042)
• キーワード: 角膜ジストロフィ / バリア機能 / ラクトフェリン / アミロイド / M1S1

研究概要

膠様滴状角膜ジストロフィ(GDLD)の責任遺伝子であるアミノ酸置換をともなう変異型のM1S1の発現実験を行なったところ、細胞内の局在が変化し、同時にバリア機能の低下が観察された。角膜内のアミロイド沈着はラクトフェリンからなっているが、角膜上皮のバリア機能の破綻により涙液からのラクトフェリンの浸入を招いている可能性が示唆された。しかし、単なるタイトジャンクションの機能障害のみで、臨床的にGDLDに見られる著しいバリア機能の破綻を説明し得るものか疑問が残っている。薬理学的にM1S1の機能を補填すると同時に、沈着するアミロイドがさらに炎症反応をまねき、その機能障害を悪化させている可能性があり、これを薬理学的にコントロールすることで治療ができると考え、さらに研究を進めている。一方、ラクトフェリンの遺伝子には複数のポリモルフィズムが高頻度に認められることが明らかになっている。ラクトフェリンの変異が直接にGDLDの原因にはならないことは既に示されているが、重症度に何らかの関与を行なっている可能性もあり、変異型と野生型の角膜実質細胞への影響の違いについて検討する実験系を作成した。これらの研究成果の一部は学会(2004年 Association for Research in Vision and Ophthalmology総会)で発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in the membrane component, Chromosome 1,surface marker 1(M1S1) gene in gelatinous drop-like corneal dystrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Kimura S, Fujiki K, Fujimaki T, Kanai A
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 48 ページ: 317-320
• [雑誌論文] Microarray analysis identified differentially expressed genes in keratocytes from keratoconus patients (2004)
  • 著者名/発表者名: Ha NT, Nakayasu K, Murakami A, Ishidoh K, Kanai A
  • 雑誌名: Current Eye Res 28(6) ページ: 373-379
• [雑誌論文] Analysis of COL8A2 gene mutation in Japanese patients with Fuchs' endothelial dystrophy and posterior polymorphous dystrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Fujiki K, Murakami A, Kato T, Chen LZ, Onoe H, Nakayasu K, Sakurai M, Takahashi M, Sugiyama K, Kanai A
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 48 ページ: 195-198
• [雑誌論文] 中国における角膜ジストロフィの遺伝子変異 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田欣, 藤木慶子, 劉祖国, 王麗亜, 李勤, 王微, 謝培英, 金井淳, 村上晶
  • 雑誌名: 臨眼 58(9) ページ: 1735-1737
• [雑誌論文] Compound heterozygous mutations of M1S1 gene in gelatinous droplike corneal dystrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Tian X, Fujiki K, Li Q, Murakami A, Xie P, Kanai A, Wang W, Liu Z
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 137(7) ページ: 567-569
• [雑誌論文] Transforming growth factor beta-induced (TGFBI, BIGH3)遺伝子にAsn544Ser(N544S)変異を持つ晩発性・弧発性格子状角膜ジストロフィの1例 (2004)
  • 著者名/発表者名: 中川章子, 藤木慶子, 榎本洋一, 村上晶, 金井淳
  • 雑誌名: 日眼会誌 108(10) ページ: 618-620
• [雑誌論文] Heteroduplex Analysis とInvader Assayによる変異検索 (2004)
  • 著者名/発表者名: 藤巻拓郎
  • 雑誌名: あたらしい眼科 21(5) ページ: 631-632