| 研究課題/領域番号 |
16591866
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
上條 竜太郎 昭和大学, 歯学部, 教授 (70233939)
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| 研究分担者 |
片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (80245802)
宮本 洋一 昭和大学, 歯学部, 助教授 (20295132)
高見 正道 昭和大学, 歯学部, 講師 (80307058)
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| キーワード | ヘパリン / BMP-2 / 異所性石灰化誘導 / noggin / smad1 / 5 / 8 / リン酸化 / C2C12細胞 |
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| 研究概要 |
我々は最近、BMPの骨芽細胞分化誘導活性がヘパリンやヘパラン硫酸などの硫酸化多糖によって促進されることを見出した(J.Biol.Chem.,278:43229-43235,2003)。ヘパリンは、BMPが標的細胞のBMP受容体への結合を妨げ、BMPを持続的に標的細胞に供給させる事により、標的細胞内のBMP受容体下流の情報伝達系を長時間機能させていることが示唆されている。一方、BMP- 2は標的細胞のnoggin分泌を促進し、このnogginは標的細胞周囲でBMP-2と結合し、BMP-2の作用を抑制することが知られている。
本研究では、ヘパリンがBMP-2による異所性石灰化に及ぼす効果、ヘパリンがBMP活性を促進する分子メカニズム、そしてヘパリンがnogginの作用に及ぼす効果を解析した。
その結果、(1) ヘパリンは、BMP-2が誘導する異所性石灰化を顕著に促進した。(2)Smad1/5/8のリン酸化は、BMP処理後1時間をピークに徐々に低下したが、ヘパリン存在下では、24時間目以降に再びリン酸化レべルの上昇が認められた。(3)ヘパリンはBMP-2によるnogginの分泌に影響を与えなかったが、ヘパリン存在下では、nogginはBMP-2の骨芽細胞誘導活性を抑制できなかった。(4)培養液中BMP-2の生物学的半減期はヘパリンにより20倍以上延長した。
以上より、ヘパリンはBMP-2による骨芽細胞分化誘導作用をin vivoでも促進することが示された。またヘパリンが、標的細胞を、BMP-2作用に対して抑制的な微小環境から保護することにより、BMP-2の作用を促進する可能性が示された。さらに、細胞内情報伝達系が長時間活性化されるのは、ヘパリンが培養液中BMP-2レベルの低下を抑え、BMP-2が標的細胞を刺激する時間が延されることによる可能性が示唆された。
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