| 研究概要 |
本研究は、固形癌における固形癌内部環境に特有なシスプラチン(CDDP)耐性誘導機構を解明すると同時にその誘導因子を同定しCDDP耐性細胞の固形癌内部環境下CDDP感受性規定因子を明らかにし、CDDP耐性解除およびその治療法を検討した.
1.CDDP耐性癌細胞のストレス環境下におけるCDDP感受性の検討
親株(A431/P細胞株)とCDDP耐性細胞株(A431/CDDP2細胞株)に固形癌内部環境と同様の低酸素,グルコース飢餓環境ストレスを与え検討した結果、A431/P細胞株はストレスに経時的に強く反応するのに対しA431/CDDP2細胞株はストレスにほとんど反応しなかった。また、CDDP感受性を検定した結果、CDDP処理によりA431/P細胞株はCDDPに対して高感受性化を示したが,A431/CDDP2細胞株ではほとんど変化なく、アポトーシス誘導もA431/P細胞株は増加するのに対しA431/CDDP2細胞株ではほとんど変化しなかった。
2.ストレス環境下CDDP感受性規定因子の検索
口腔扁平上皮癌細胞株において、固形癌内部環境下でのCDDP感受性を規定する因子としてヌクレオチド除去修復(NER)またはDNAミスマッチ修復(MMR)が関与することが示唆された。
3.治療法の基礎的研究(CDDP耐性解除の可能性)
DNAポリメラーゼ阻害剤AphidicolinをCDDPと併用することにより、CDDPの高感受性化が認められ、アポトーシスの誘導も示唆された。このことは、CDDPのDNA損傷に対する修復機構においてDNAポリメラーゼによる正常DNA鎖の合成がAphidicolinによって抑制され、DNA損傷修復が行われずDNA損傷が残存したためアポトーシスが誘導されたためと考えられた。
以上より固形癌におけるCDDP耐性解除にDNAポリメラーゼ阻害剤併用による新たな癌化学療法の可能性が示唆された。
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