研究課題
アデノシンは脳内で睡眠誘発物質として働いている。脳内には4つのアデノシン受容体サブタイプ(A_1,A_<2A>,A_<2B>,A_3)が存在し、A_1受容体(A_1R)とA_<2A>受容体(A_<2A>R)が睡眠誘発に関与すると考えられてきた。しかし、どちらが主要な役割を果たすかについて意見が対立していた。そこで、我々は、アデノシンの睡眠誘発に関与する受容体を同定するため、野生型(WT)マウスと各受容体の遺伝子欠損(KO)マウスとの睡眠構造の変化を調べた。A_1R-KOマウスの通常時の睡眠は、WTマウスと比べて変化が見られなかった。さらに、WTマウスと同様、断眠後のリバウンド睡眠としてノンレム睡眠とレム睡眠量が増加した。しかし、A_<2A>R-KOマウスは、夜間活動時のノンレム睡眠とレム睡眠が野生型マウスに比べわずかに増加し、断眠後のノンレム睡眠の増加が見られなかった。カフェインはA_1RおよびA_<2A>Rに対して同等の結合親和性を持ち、覚醒作用がA_1RとA_<2A>Rのどちらの受容体の阻害によるのかに関しても議論が続いていた。我々は睡眠期のWT、A_1R-KO、A_<2A>R-KOマウスにカフェインを投与し、その覚醒効果の有無を調べた。その結果WTマウスとA_1R-KOマウスはカフェイン投与後の覚醒時間が用量依存的に増加したが、A_<2A>R-KOマウスの覚醒時間は全く変化しなかった。従ってカフェインの覚醒作用はA_<2A>Rの阻害によると考えられる。ラットへのA_1R作動薬の投与は睡眠覚醒サイクルを変化させなかった。一方、A_<2A>R作動薬は顕著にノンレム睡眠を増加させ、睡眠中枢であるVLPOの活動を亢進し、GABA作動性神経を介してヒスタミン系覚醒中枢(TMN)の活動を抑制した。以上の結果は、睡眠調節で重要な役割を果たすアデノシン受容体は、A_1RではなくA_<2A>Rであり、その睡眠調節はVLPOとTMNのフリップ・フロップ機構により行われることを示している。
すべて 2006 2005
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