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2004 年度 実績報告書

ATPアナログ認識可能な変異MAPキナーゼを利用した標的リン酸化基質の探索

研究課題

研究課題/領域番号 16659020
研究機関東京大学

研究代表者

仁科 博史  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)

研究分担者 堅田 利明  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10088859)
星野 真一  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (40219168)
荒木 保弘  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (60345254)
キーワードストレス / MAPキナーゼ / ノックアウトマウス / 神経変性疾患 / 好中球 / PI3キナーゼ / 細胞老化 / アポトーシス
研究概要

先に申請者らは、ストレス応答性のMAPキナーゼシグナル伝達系であるJM(/SAPK系の生理的役割を明らかにする目的で、本シグナル系を正に制御する活性化因子SEK1/MKK4や、MKK7ノックアウトマウスを作出し、JNK系が肝芽細胞の増殖・生存など肝形成に必須の役割を果たしていることを明らかにした。また、これまでに神経変性疾患DRPLAの原因遺伝子の産物がJNKの基質となり活性制御を受けていること、また、好中球の活性酸素産生時にアダプター分子であるGab2がERKによってリン酸化され、リン脂質キナーゼであるPI3キナーゼの活性調節に関与することを見い出している。本年度は、SEK1やMKK7を欠損する胚性線維芽細胞の解析から、JNKがc-Junのリン酸化を介して細胞周期G2/M期促進や細胞老化抑制に関与することに加えて、細胞の状態に応じてJNK系のアポトーシス誘導能に変化が生じることを見い出した(Nat.Cell Biol.6,215-226,2004,J.Biol.Chem.279,1621-1626,2004,J.Biochem.[review]136,123-126,2004)。これらの成果は、JNKがc-Jun以外の標的の存在を強く示唆し、本研究目的の一つを達成したと考えられる。一方、放射標識された非天然型のATPアナログの合成とこれをリン酸化反応の基質として利用可能な点変異MAPキナーゼを作製することによって、変異MAPキナーゼだけが標的分子に放射標識されたγ位のリン酸基を転移できるような実験系では実用化に向けて、高非活性のATPアナログの合成や細胞膜を透過しにくい非天然型ATPアナログを細胞内に導入する条件が検討されている。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] MKK7 couples stress signaling to G2/M cell cycle progression and cellular senescence.2004

    • 著者名/発表者名
      Teiji Wada, et al.
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 6

      ページ: 215-226

  • [雑誌論文] Stress induces mitochondria-mediated apoptosis independent of SAPK/JNK activation in ES cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Gen Nishitai, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 279

      ページ: 1621-1626

  • [雑誌論文] A subpopulation of bone marrow cells depleted by a novel antibody, anti-Liv8, is useful for cell therapy to repair damaged liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Naoki Yamamoto, et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 313

      ページ: 1110-1118

  • [雑誌論文] Mutations affecting liver development and function in Medaka, Oryzias latipes, s screened by multiple criteria.2004

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Watanabe, et al.
    • 雑誌名

      Mech.Dev. 121

      ページ: 791-802

  • [雑誌論文] Requirement of MKK4 and MKK7 for CdCl2- or HgCl_2-induced activation of c-Jun NH_2-terminal kinase in mouse embryonic stem cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Masato Matsuoka, et al.
    • 雑誌名

      Toxicol.Lett. 152

      ページ: 175-181

  • [雑誌論文] Transplantation of bone marrow cells reduces CCl_4-induced liver fibrosis in mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Isao Sakaida, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 40

      ページ: 1304-1311

  • [図書] Stem Cell and Liver Regeneration2004

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Nishina, et al.
    • 総ページ数
      100
    • 出版者
      Springer-Verlag Tokyo, Inc.

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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