生物情報科学を活用した新興ウイルス性感染症に対する化学療法剤の実践的開発戦略研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16659029
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
• キーワード: 新興・再興ウイルス / I-型ウイルス-宿主細胞膜融合 / SARSCoV / VERO-E6細胞 / 猫エイズ / インフルエンザウイルス / HIV膜融合阻害剤 / XEEXXKK概念

研究概要

I-型ウイルス-宿主細胞膜融合機構を標的とした新興・再興ウイルスに対するウイルスゲノム情報収斂型創薬研究の一環として強力な抗HIV剤の創出に成功したXEEXXKK概念に基づく6-helical bundle構造形成阻害剤の創出法の応用研究を実施した。
1 SARS-CoVに対して創出した膜融合阻害剤の作用機構に関して詳細な検討を行い、VERO-E6細胞に対して直接感染系は強力に阻害するが、エンドサイトシスを介する感染経路の抑制には有効ではなく、この経路の阻害方法に関する新しい方法論が開発する必要があることを明らかにした。また昨年度見いだしたSARSCoV膜融合阻害SR9EK1の構造活性相関研究を通じてより有効性の高いSR913EK1を見いだした。SARSCoVの実験動物モデル系での有効性評価を今後実施する。
2 猫エイズ(FIV ; Feline Immunodeficiecy Virus)に対してXEEXXKK概念の応用により細胞レベルで強力な膜融合阻害剤が創出できることを明らかにした。猫感染モデルでの有効性を今後検討する.
3 インフルエンザウイルスに対しても同様な方法論の応用を試みたが有効な膜融合阻害剤をみいだすには至らず、エンドサイトシスを介する経路を有効に抑制する新規な方法論の開発の必要性を痛感した。
4 独自に開発したペプチド性HIV膜融合阻害剤SC34EKを臨床の場に供するためには大量生産系を構築する必要がある。大腰筋、酵母、および麹を用いる34アミノ酸残基SC34EK誘導体の生合成システムについて詳細に検討し、融合蛋白質として大量合成できることを明らかにした。融合蛋白質からの切り出しと精製法の確立が今後の課題であるが、化学合成法に比べて生産コストを大幅に削減できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] HIV-1 gp120 enhances giant depolarizing potentials via chemokine receptor CXCR4 in neonatal rat hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kasyanov A, et al.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 23 ページ: 1120-1126
• [雑誌論文] The Chemokine Receptor CXCR4 as a Therapeutic Target for Several Diseases (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamamura H, Tsutumi A, Fujii N
  • 雑誌名: Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 6 ページ: 109-120
• [雑誌論文] The therapeutic potential of CXCR4 antagonists in the treatment of HIV infection, cancer metastasis and rheumatoid arthritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamamura H, Fujii N
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets 9 ページ: 1267-1282
• [雑誌論文] Highly potent anti-HIV-1 activity isolated from fermented Polygonum tinctorium Aiton. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhong Y, et al.
  • 雑誌名: Antiviral Res 66 ページ: 119-128
• [雑誌論文] Development of anti-HIV agents targeting dynamic supramolecular mechanism : entry and fusion inhibitors based on CXCR4/CCR5 antagonists and gp41-C34-remodeling peptides. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamamura H, Otaka A, Fujii N.
  • 雑誌名: Curr HIV Res 3 ページ: 289-301
• [雑誌論文] Mutations Conferring Resistance to Human Immunodeficiency Virus Type 1 Fusior Inhibitors Are Restricted by gp41 and Rev-Responsive Element Functions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nameki D, et al.
  • 雑誌名: J Virol 79(2), 764-70(2005). 79 ページ: 784-770