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2004 年度 実績報告書

腫瘍抑制因子p53活性化によるインスリン抵抗性発症の新しい分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16659237
研究機関筑波大学

研究代表者

山田 信博  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40200729)

研究分担者 島野 仁  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20251241)
曽根 博仁  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (30312846)
キーワードインスリン抵抗性 / 肥満 / p53 / 脂肪細胞 / 腫瘍抑制因子 / ストレス応答
研究概要

日本人の主要死因である動脈硬化性疾患の危険因子である糖尿病、高脂血症、高血圧などの生活習慣病は、遺伝素因とともに生活習慣の欧米化に起因する肥満やインスリン抵抗性を基礎として発症する。DNAチップによりObマウスなどの肥満脂肪組織において腫瘍抑制因子であるp53の発現が亢進していることを見い出し、さらにp53がsterol regulatory element-binding Protein-1(SREBP-1)や脂肪合成系諸酵素の抑制に関与していることをP53欠損マウスを用いて明らかにした。すなわち、P53が脂肪細胞における脂肪蓄積の抑制機構として重要な役割を果たしていることを見出した。さらにインスリン抵抗性とP53の活性化について、以下のような機構を想定し、インスリン抵抗性をストレス応答という観点から解明しようとしている。(1)P53は細胞増殖に抑制的に働くことから、PI3-kinaseやMAP kinaseなど細胞増殖と深い関わりのあるインスリンシグナル伝達経路に拮抗的に作用して、インスリン抵抗性を惹起する機構。(2)脂肪細胞におけるP53の活性化がアディポサイトカインの発現促進または抑制を生じ、それによって骨格筋や肝臓でのインスリン抵抗性を惹起する機構。これらの作業仮説を遺伝子改変動物を作成して実証したいと考え、脂肪細胞におけるp53の過剰発現がもたらす影響をトランスジェニックマウスを作製することによって解析している。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Ide T, et al.
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol. 6(4)

      ページ: 351-357

  • [雑誌論文] Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lepob/ob mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Sekiya M, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(15)

      ページ: 15084-15090

  • [雑誌論文] SREBP-1 interacts with HNF-4alpha and interferes with PGC-1 recruitment to suppress hepatic gluconeogenic genes.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(13)

      ページ: 12027-12035

  • [雑誌論文] Statins downregulate ATP-binding-cassette transporter Al gene expression in macrophages.2004

    • 著者名/発表者名
      Sone H, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 316(3)

      ページ: 790-794

  • [雑誌論文] Insulin-independent induction of sterol regulatory element-binding protein-1c expression in the livers of streptozotocin-treated mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaka T, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes. 53(3)

      ページ: 560-569

  • [雑誌論文] p53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Yahagi N, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(20)

      ページ: 20571-20575

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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