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2005 年度 実績報告書

腫瘍抑制因子p53活性化によるインスリン抵抗性発症の新しい分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16659237
研究機関筑波大学

研究代表者

山田 信博  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40200729)

研究分担者 島野 仁  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (20251241)
曽根 博仁  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (30312846)
キーワードインスリン抵抗性 / 肥満 / p53 / 脂肪細胞 / 腫瘍抑制因子 / ストレス応答
研究概要

肥満は先進国における主要な健康課題であり、その対策が望まれている。脂肪肝についても肥満との関連やインスリン抵抗性との関連から、その分子基盤が探索されている。DNAチップによりObマウスなどの肥満脂肪組織において腫瘍抑制因子であるp53の発現が亢進していることを見い出し、さらにp53がsterol regulatory element-binding Protein-1 (SREBP-1)や脂肪合成系諸酵素の抑制に関与していることをp53欠損マウスを用いて明らかにした。すなわち、p53が脂肪細胞における脂肪蓄積の抑制機構として重要な役割を果たしていることを見出した。
p53が肥満時に脂肪細胞で活性化を受ける機序については現段階では不明であるが、p53はDNA障害以外にも低酸素や熱ショックなど幅広いストレスにより誘導されることが知られていることから考えると、肥満も広い意味で脂肪細胞にとってのストレスであり、インスリン抵抗性は一種のストレス応答であると見ることが可能かもしれない。このように、我々は、肥満に伴うインスリン抵抗性の病態は、おそらく脂肪細胞でのネガティブフィードバック機構の発動に端を発する生理/病理現象であろうという仮説を立て、検証を続けている。p53経路もその機序のひとつと位置付けて、インスリン抵抗性とp53の活性化について、検討を加えてきた。今回、2つの動物モデルを用いることにより、p53がp21発現亢進を介して脂肪肝の発症機序に関与していることを見出した。脂肪肝のモデルとして肥満を伴うObマウスおよび肥満を伴わないSREBP-1過剰発現マウスを用い、これらのモデル動物の脂肪肝においてp53発現が誘導されていることを明らかにし、p53が脂肪肝の病態において重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Takahashi A, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 54

      ページ: 492-499

  • [雑誌論文] High mobility group protein-B1 (HMGB1) interacts with sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) to enhance their DNA binding.2005

    • 著者名/発表者名
      Najima Y, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280(30)

      ページ: 27523-27532

  • [雑誌論文] Lipid synthetic transcription factor SREBP-1a activates p21 WAF1/CIP1, a universal cyclin-dependent kinase inhibitor.2005

    • 著者名/発表者名
      Inoue N, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. 25(20)

      ページ: 8938-8947

  • [雑誌論文] Sterol Regulatory Element-binding Proteins Activate Insulin Gene Promoter Directly and Indirectly through Synergy with BETA2/E47.2005

    • 著者名/発表者名
      Amemiya-Kudo M, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280(41)

      ページ: 34577-34589

  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Ide T, et al.
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol. 6(4)

      ページ: 351-357

  • [雑誌論文] Scavenger receptor expressed by endothelial cells I (SREC-I) mediates the uptake of acetylated low density lipoproteins by macrophages stimulated with lipopolysaccharide.2004

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(30)

      ページ: 30938-30944

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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