| 研究概要 |
本研究では、細胞増殖因子および細胞外マトリックスのレセプターとして働くインテグリンの細胞内シグナル伝達経路における細胞質型チロシンホスファターゼShp2の役割を明らかにすることを目標にしている。繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の細胞内シグナルに着目し、Shp2が結合するドッキング蛋白質であるFRS2αおよびGab1の働きについて解析を行った。方法としては、FRS2αあるいはGab1を発現しない変異マウスより調製した胎児繊維芽細胞にFRS2αあるいはGab1の野生型あるいは変異型蛋白質を発現させることにより行った。その結果、FGFRの細胞内シグナル伝達経路において、FRS2αおよび,Gab1がPI3-Kの活性化に必須であることを見いだした。このとき、FGFRに結合したFRS2αがGrb2を介してGab1に結合することがこの機能を発揮する上で重要な役割を果たしていることを明らかとした。また、Shp2はこのFGFR-FRS2α-Grb2-Gab1複合体に結合することにより、MAPKの活性化制御に寄与していることを見出した。
インテグリン細胞内シグナルにおけるShp2の機能解析を行うために、ヒト肺腺癌由来の上皮系細胞株A549にShp2を過剰発現させた細胞株を複数個樹立した。この細胞を用いて、基底膜の主要成分であるラミニンにより活性化される細胞内シグナルの解析を行った。その結果、Shp2を過剰発現させた細胞において、p130^<Cas>のチロシンリン酸化が顕著に持続することを見出した。ただし、従来報告されているMAPKの活性化の亢進は観察されなかった。今後、siRNA法によりShp2の発現を抑えた細胞を用いての解析も進める予定である。
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