研究課題
マスト細胞はIgEを介する抗原抗体反応を初めとする多彩な刺激により活性化するが、近年研究代表者を含む複数のグループにより、IgEがマスト細胞に結合する感作のステップにおいてもマスト細胞が活性化することが見いだされた。IgE感作による活性化は高親和性IgE受容体であるFcεRI発現量の増大を伴うことから、フィードフォワード的な側面を有しており、高IgE血症を伴う慢性アレルギーにおける症状の増悪に関連するものではないかと考えられている。本研究の目的はIgE感作によるシグナル伝達機構の解明、およびその抗原抗体反応との相違を明らかにすることである。FcεRI受容体を発現しないマウスマスト細胞株、P-815に受容体遺伝子を導入し、抗原抗体反応、IgEによる感作応答を調べたところ、抗原抗体反応による細胞内Ca^<2+>濃度変化は起こるのに対してIgE感作ではそれが起こらないことを見いだした。P-815と骨髄由来培養マスト細胞における遺伝子発現の相違を網羅的に比較したところ、Ca^<2+>依存的な古典的CキナーゼであるPKCβの発現量がP-815で顕著に低下していた。この点をイムノブロットにより確認したところ、PKCβIIの発現が顕著に低下していることが判明した。そこでP-815細胞にFcεRIおよびPKCβII遺伝子を導入したところ、IgE感作による細胞内Ca^<2+>濃度変化が生じるようになった。また、IgEに対して高い応答性を有するマウスマスト細胞株MC9ではPKCβIIが高いレベルで発現することが判った,そこで、MC9にdominant negative体として機能する変異型PKCβIIを遺伝子導入したところ、抗原抗体反応は影響を受けないが、IgE感作による活性化(Ca^<2+>濃度変化、IL-6産生、ヒスタミン合成の促進)は有意に抑制されることが明らかとなった。
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