異常アミノ酸含有ペプチド類の全合成と医薬品への展開

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16790084
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 今野 博行 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (50325247)
• キーワード: 異常アミノ酸 / システインプロテアーゼ阻害剤 / アジリジン / 立体選択的合成 / 不斉合成 / 天然有機化合物 / ペプチド / カテプシンD

研究概要

システインプロテアーゼ阻害活性を示す異常アミノ酸含有ペプチドMiraziddine Aの合成とその誘導体合成を検討した。様々な活性相関を実現するために大量スケールでの化合物の供給ならびに、固相上での迅速な合成法の確立について検討をおこなった。種々検討した結果、Boc-Arg(Boc)2-OHを原料に用いて、ワインレブ化、アミドの還元、不飽和エステルの導入を満足のいく収率で行うことができた。保護基の除去ならびに他の保護基の導入などにも問題はなく、真に有効なビニルアルギニンの合成法を確立することができた。
昨年までにすでにMiraziridine Aの他の異常アミノ酸についての合成は確立しているので、これらを用いて液相中での縮合反応を行ったところ、望む天然物であるMirazieidine Aの世界で2番目の合成を達成することに成功した。さらにクロロトリチル樹脂を用いた固相合成にも挑み、その合成も合わせて達成することができた。これによって、天然物合成としての成功を得ることができた。
つぎにこの結果を踏まえ、様々なアミノ酸誘導体を用いてアナログ対の固相合成を行い、現在ライブラリーを作成している段階である。生物活性についてはカテプシンDを用いたアッセイ法を検討し、アミノメチルクマウリンを蛍光物質に用いた方法で感度よく検出できることを見いだしている。さらにSARS由来システインプロテアーゼの大腸菌を用いた大量発現系にも成功した。来年度は最終年度として、ライブラリーの構築から生物活性の実際の測定、非ペプチド化に挑戦する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of (4R,15R,16R,21S)-and (4R,15S,16S,21S)-rollicosin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Makabe H., Higuchi, M., Konno, H., Murai, M., Miyoshi, H.;
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 4671-4675
• [雑誌論文] Molecular Cloning and Analysis of the 5'-Flanking Region of the Human Thiamin Pyrophosphokinase gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Onozuka, M., Konno, H., Akaji, K., Nishino, H., Nosaka, K.;
  • 雑誌名: J.Nutr.Sci.Vitaminol. 51・4 ページ: 274-277
• [雑誌論文] Genetic regulation mediated by thiamin pyrophosphate-binding motif in Saccharomyces cerevisiae (2005)
  • 著者名/発表者名: Nosaka K., Onozuka, M., Konno, H., Kawasaki, Y., Nishino H., Sano, M., Akaji, K.;
  • 雑誌名: Mol.Microbiol. 58・2 ページ: 467-479
• [雑誌論文] Solid-Phase Synthesis of Olefin-containing Inhibitors for HTLV-1 Protease using the Horner-Emmons Reaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bang, J.K., Naka, H., Teruya, K., Aimoto, S., Konno, H., Nosaka, K., Akaji, K.;
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 70・25 ページ: 10596-10599