| 研究概要 |
アシルカルニチン誘導体は肝ミトコンドリアに存在する酵素carnitine palmitoyltransferase I(L-CPT I)を阻害し、間接的に糖新生を減少させることができるため、II型糖尿病に見られる高血糖症の治療薬として期待されている。著者はアシルカルニチンのカルボキシル基をホスホニル基で等配置換したアシルカルニチンのホスホン酸アナログに着目し、この化合物のキラル合成および活性評価を検討した。
アリルホスホナートにAD-mix-βを作用させたところ、ジオールが不斉収率68%eeで得られた。ジオールの光学純度は1回の再結晶により>99%eeに高めることが出来た。このジオールを環状硫酸エステルに変換し、NaN_3と処理するとγ-アジド-β-ヒドロキシホスホナートが10:1の位置選択性で得られた。ここから9工程を経て(2S,3S)の絶対配置を有するアシルカルニチンのホスホン酸アナログを合成した。また、AD-mix-αを用いた同様の工程を経て(2R,3R)体を合成した。化合物の濃度を10μMに設定し、基準物質として生体内L-CPT I阻害活性物質であるMalonyl coAを用いて阻害活性評価を行なった。その結果、(2R,3R)体は活性を示さないのに対し、(2S,3S)体はL-CPT Iが触媒する反応を11%阻害することが明らかとなった。以上の結果よりアシルカルニチンのホスホン酸アナログの絶対配置が活性に影響を及ぼすことが示唆された。
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