薬物副作用発現における「遺伝子-脳内物質-臨床症状」パラダイムの検証と確立

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16790308
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 講師 (00333477)
• キーワード: ポジトロン断層法(PET) / 抗ヒスタミン薬 / 血液脳関門 / 鎮静作用 / 遺伝子多型 / p糖タンパク質 / 自動車運転 / 二重干渉課題

研究概要

【臨床研究1】健常被験者約20名を対象とし、鎮静性坑ヒスタミン薬ケトチフェンおよび非鎮静性抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンやオロパタジンの鎮静作用を調べた。上述の抗ヒスタミン薬またはプラセボを前投薬して、^<11>C-ドキセピン(ヒスタミンH1受容体のリガンド)をトレーサーとしたPET検査を行なって薬剤の脳移行性を評価した。PETによって、非鎮静性坑ヒスタミン薬の微妙な鎮静作用の違いを鋭敏に捕らえられることが確認され、その結果を現在投稿中である。また、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン(鎮静性坑ヒスタミン薬)およびプラセボを投与した被験者において、主観的眠気や倦怠感、認知機能(単純・選択反応時間、文字弁別課題)、野外実車運転によるブレーキ反応時間測定を行い、多面的な臨床データを収集した。鎮静性坑ヒスタミン薬を服用した状態では、自動車運転時のブレーキ反応が遅延することが観察された。また携帯電話通話中にもブレーキ反応が遅延すること、抗ヒスタミン薬服用後に携帯電話通話を行なうときには、相乗効果によってさらにブレーキ反応が遅延することが確認された。同時に複数の課題を処理するときにはヒトの脳の処理速度が低下する原因を解明するために、二重干渉課題遂行時および自動車運転シミュレーション中の脳血流変化をPETで観察した結果、大脳皮質の複数の部位における機能抑制が関係していることが明らかにされた。これらも現在投稿中。
【臨床研究2】40名の被験者を募集して血液サンプルを採取し、PCR-RFLP法などによりp-糖蛋白をコードするMDR遺伝子の主要な多型(C1236T、C3435T、G2677A/T変異など)を調べた。現在、PET検査を行って脳データを収集しているところである。遺伝子多型のサブタイプ別にPETデータを解析することで、薬剤排出ポンプの機能をもつp-糖蛋白の遺伝子多型が薬剤の脳移行性に関与していることが明らかにされる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A [^<11>C]doxepin-PET study of histamine H_1 receptors in schizophrenic patient S. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Ito C, Tashiro M, Kato M, Kano M, Itoh M, Iwata R, Matsuoka H, Sato M, Yanai K.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychophamacol 15 ページ: 185-191
• [雑誌論文] Brain activity during simulated car driving. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Horikawa E, Tashiro M, Maruyama M, Sakurada Y, Yanai K, Itoh M
  • 雑誌名: Brain and Cognition (印刷中)
• [雑誌論文] ヒトの情動メカニズムにせまる脳イメージング研究の進歩 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 鹿野理子, 福土審, 谷内一彦
  • 雑誌名: 日本薬理学会雑誌 125 ページ: 88-96
• [雑誌論文] 脳イメージングの基礎と応用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 櫻田幽美子, 谷内一彦
  • 雑誌名: ペインクリニック 26 ページ: 53-62
• [雑誌論文] 抗ヒスタミン薬の評価としてのPETの位置付けとその臨床的意義 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦
  • 雑誌名: MEDICO 36 ページ: 63-66
• [雑誌論文] Central effect of fexofenadine and cetirizine : measurement of psychomotor performance, subjective sleepiness, and brain histamine H1-receptor occupancy using 11C-doxepin (2004)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Sakurada Y, Iwabuchi K, Mochizuki H, Kato M, Aoki M, Funaki Y, Itoh M, Iwata R, Wong DF, Yanai K.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 44 ページ: 890-900
• [雑誌論文] Decreased histamine H_1 receptor binding in the brain of depressed patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Fukudo S, Tashiro A, Utsumi A, Tamura D, Itoh M, Iwata R, Tashiro M, Mochi-zuki H, Funaki Y, Kato M, Hongo M, Yanai K.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 20 ページ: 803-810
• [雑誌論文] Impacts of neuroimaging on psycho-oncology. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M
  • 雑誌名: Psychooncology 13 ページ: 486-489
• [雑誌論文] Simplified PET measurement for evaluating histamine H_1 receptors in human brains using [^<11>C]doxepin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Kimura Y, Ishii K, Oda K, Sasaki T, Tashiro M, Yanai K, Ishiwata K.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 31 ページ: 1005-1011
• [雑誌論文] Ouantitative measurement of histamine H_1receptors in human brains by PET and [^<11>C]doxepin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Kimura Y, Ishii K, Oda K, Sasaki T, Tashiro M, Yanai K, Ishiwata K.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 31 ページ: 165-171
• [雑誌論文] PSYCHO-ONCOLOGYにおけるNEUROIMAGINGの重要性 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学
  • 雑誌名: 東北医学会雑誌 20 ページ: 152-156
• [雑誌論文] 痛みとかゆみの受容におけるヒスタミン受容体の役割:ノックアウトマウス研究と脳機能イメージング研究の統合にむけて (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦, 望月秀紀, Jalal Izadi Mobarakeh, 櫻田忍
  • 雑誌名: ペインクリニック 25 ページ: 1495-1505
• [雑誌論文] サイコオンコロジーの科学的基盤としての脳画像研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松岡 豊, 田代 学, 吉川栄省, 内富庸介
  • 雑誌名: 最新精神医学 9 ページ: 445-450
• [雑誌論文] 脳機能画像医学の基礎と応用 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 櫻田幽美子, 谷内一彦
  • 雑誌名: 麻酔 53 Suppl ページ: 52-57
• [雑誌論文] がん患者における抑うつと脳活動 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦, 伊藤正敏
  • 雑誌名: 臨床精神医学 33 ページ: 505-512
• [図書] がん診療における心の医学とイメージング In:ハイテクがん診療の最前線 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学
  • 総ページ数: 94-103
  • 出版者: 株式会社先端機能画像医療研究センター(CAFI)