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p53は約半数の悪性腫瘍で変異の見られる重要な癌抑制遺伝子である。p53下流遺伝子の発現を調節することはp53の機能失活を相補し、効果的な癌予防につながると考えられる。そこで、p53下流遺伝子のひとつであるDR5の発現をp53非依存的に調節する薬剤を探索し、その調節機構の解析を行った。
食物繊維の代謝産物である酪酸が、DR5の発現を誘導することを見い出した。この発現誘導効果は、p53が変異した白血病細胞でも見られたことから、p53非依存的であると考えられた。この発現誘導はタンパクレベルおよびmRNAレベルで起こっていることを、ウェスタンブロット法とノザンプロット法で確認した。また、ルシフェラ-ゼアッセイの結果から酪酸はプロモーターを介して、転写レベルでDR5発現を誘導していることを明らかにした。DR5のリガンドであるTRAILと酪酸を併用すると、白血病細胞に相乗的にアポトーシスを誘導した。しかしながら、この併用は末梢血中の正常細胞に対してはほとんどダメージがなかった。この結果から、酪酸とTRAILの併用が腫瘍選択的にアポトーシスを誘導できるという可能性が示唆された。酪酸はピストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)の作用を有する。他のHDACIであるTSAおよびSAHAでもDR5の発現を誘導することを見い出した。
他にも、フラボノイド類や力ロテノイド類がDR5の発現を誘導することを見い出しており、今後これらの薬剤によるDR5発現誘導の調節機構を解析する予定である。
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