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2005 年度 実績報告書

p53下流遺伝子の発現調節機構の解析と、それを応用した癌の分子標的予防法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16790326
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

吉田 達士  京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (80315936)

キーワードp53 / DR5 / 悪性腫瘍 / TRAIL / アピゲニン / プロテアソーム阻害剤 / MG132 / 分子標的予防
研究概要

p53は約半数の悪性腫瘍で変異がみられる重要な癌抑制遺伝子である。p53下流遺伝子の発現を調節することは、失活したp53の機能を相補し効果的な癌予防につながると考えられる。そこで、p53下流遺伝子の一つであるDeath Receptor 5(DR5)に着目し、DR5発現誘導剤の探索を行った。
1)プロテアソーム阻害剤によるDR5発現誘導
プロテアソーム阻害剤は抗腫瘍活性を持ち、その一部は米国において抗癌剤として認可されている。プロテアソーム阻害剤の一つであるMG132によるDR5発現誘導メカニズムを解析し、転写因子CHOPがDR5遺伝子のプロモーターに直接結合して、転写レベルで制御していることを見出した。MG132とDR5のリガンドTRAILとの併用は、p53非依存的にホルモン抵抗性前立腺癌細胞にアポトーシスを誘導できることを見出した(Cancer Res, Yoshida et al.)。
2)食品由来フラボノイドによるDR5発現誘導
カモミールやシソに含まれるフラボノイドの一つであるアピゲニンがT細胞白血病株であるJurkat細胞においてDR5の発現を誘導することを見出した。アピゲニンはDR5タンパクの安定化を引き起こしていると考えられた。また、アピゲニンはTRAILによるアポトーシスをJurkat細胞で増強したが、健常人から採取した末梢血単核球では増強せず、癌細胞特異的に細胞死を誘導できる可能性が示唆された(Mol Cancer Ther, Horinaka et al.)。
この様に抗癌剤候補物質や発癌予防効果を有する食品成分などがp53非依存的にDR5発現を誘導し、TRAILとの併用により抗癌効果を示すことを明らかにできた。これらの結果は、DR5を標的とした分子標的予防法の確立につながると考えられる。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (11件)

  • [雑誌論文] Dihydroflavonol BB-1, an extract of natural plant Blumea balsamifera, abrogates TRAIL resistance in leukemia cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H et al.
    • 雑誌名

      Blood 107(2)

      ページ: 679-688

  • [雑誌論文] Artepillin C in brazilian propolis induces G0/G1 arrest via stimulation of Cip1/p21 expression in human colon cancer cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Shimizu K et al.
    • 雑誌名

      Mol Carcinog 44(4)

      ページ: 293-299

  • [雑誌論文] Quercetin induces gadd45 expression through a p53-independent pathway.2005

    • 著者名/発表者名
      Yoshida T et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep 14

      ページ: 1299-1303

  • [雑誌論文] The combination of TRAIL and luteolin enhances apoptosis in human cervical cancer HeLa cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Horinaka M et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 333

      ページ: 833-838

  • [雑誌論文] Luteolin induces apoptosis via death receptor 5 up-regulation in human malignant tumor cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Horinaka M et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 24

      ページ: 7180-7189

  • [雑誌論文] Proteasome inhibitor MG132 induces Death Receptor 5 through CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein.2005

    • 著者名/発表者名
      Yoshida T et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 5662-5667

  • [雑誌論文] Tunicamycin enhances TRAIL-induced apoptosis in human prostate cancer cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi T et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 6364-6370

  • [雑誌論文] Differential response at the hGABP/E4TF1 site of retinoblastoma gane in human testicular seminoma cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi T et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep 13

      ページ: 871-874

  • [雑誌論文] Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G(0)/G(1) phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21(WAF1/Cip1).2005

    • 著者名/発表者名
      Das SK et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Acta 1726(3)

      ページ: 328-335

  • [雑誌論文] Dietary flavonoid apigenin sensitizes malignant tumor cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand.

    • 著者名/発表者名
      Horinaka M et al.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Ther (印刷中)

  • [雑誌論文] Sulforaphane enhances TRAIL-induced apoptosis through the induction of DR5 expression in human osteosarcoma cells.

    • 著者名/発表者名
      Matsui T. et al.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis (印刷中)

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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