| 研究概要 |
家族性高コレステロール血症(familial hypercholesterol emia : FH)は低比重リポ蛋白(low density lipoprotein : LDL)受容体遺伝子異常により発症する常染色体優性遺伝疾患である。LDL受容体のリガンドであるアポBの遺伝子異常により類似の病態を呈することが知られているが、我々の施設を含め本邦では報告がない(Nohara A et al. Lancet 1995)。我々の研究グループは、これまで北陸地方を中心に1,500例以上のFHを経験し、国内でも最も精力的にLDL受容体遺伝子異常の検索を行い、これまで37の遺伝子異常を同定してきた(Yu W et al. Atherosclerosis 2002)。しかしながら臨床的に診断されたFHの37.5%にLDL受容体およびアポB遺伝子異常を認めなかった。2003年、FHの新たな原因遺伝子としてプロテアーゼKファミリーの一つneural apoptosis-regulated convertase 1(NARC-1)をコードするPCSK9異常症が発見された。我々が以前検討を行った血縁のないFH患者群200人の内、LDL受容体およびアポB遺伝子いずれにも異常を認めなかった75症例と新規FH患者および優性遺伝形式を示す原発性高コレステロール血症20症例を対象とした。文書による同意書を取得の後、対象者の末梢血白血球からgenomic DNAを取り出し、全エクソンに対するプライマーを設定し、PCR-SSCP法にて変異を認めたものに関し、直接塩基配列決定法により遺伝子異常を決定した。平成16年の報告段階で計5つの遺伝子多型を同定した(E32K(4例)、A53V(3例)、G263S(3例)、I474V(4例)、E670G(1例))が、他施設の報告、家族調査、および正脂血症者を対象とした検索からいずれも疾患起因性は否定された。新たに見出したS668R変異の家系調査を行ったが、発端者以外に家系内高コレステロール血症患者1名で変異を、家系内正脂血症3名に変異を見出さなかった。正脂血症200人のスクリーニングでもS668R変異は同定されず、疾患起因性である可能性がある。しかしながら、この一家系以外でFHの原因としてのPCSK9遺伝子異常を同定できず、本邦において同遺伝子異常症の頻度が低いことが明らかとなった。
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