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本年度の研究目的は原発性肺高血圧モデルであるモノクロタリン(MCT)誘発性肺高血圧ラットに対し大凝集アルブミン(MAA)吸着cDNA法を用いてプロスタサイクリン合成酵素(PGIS)遺伝子を導入し、プロスタサイクリン(PGI_2)を効率良く、肺内で長期に渡り合成・分泌させる事である。
遺伝子導入法
PGIS DNA-loaded MAAを作成、血管内投与した。遺伝子発現はRT-PCR法にて確認でき、PGI_2の代謝産物である6-keto-PGF_<1α>の肺内濃度は有意に上昇していた。しかしながら、血中6-keto-PGF_<1α>は有意な上昇は認めなかった。成長や全身の主要臓器所見などに副作用の兆候は認めなかった。
当初、肺塞栓症で死亡する例が出現すると予想されたが、それは認められなかった。
遺伝子導入効果の検討
1)すでに発症したMCT肺高血圧症を改善できるか。2)MCT肺高血圧症の発症進展を予防しうるかを検討した。
MCT皮下注3週間後から遺伝子導入した群でその効果は不十分であったが、MCT皮下注1-2週間後より遺伝子導入した群は有意に血行動態・右室肥大・肺血管リモデリングを改善した。しかしながら、生存率は改善傾向を示すのみであった。そこで現在は完成された肺高血圧を改善させる遺伝子治療の新しい開発を種々鋭意検討中である。
考察
6-keto-PGF_<1α>の血中濃度が上昇してないことや、完成された肺高血圧症に対する効果が不十分であったことから、現状の方法では遺伝子発現からPGI_2分泌まで、十分な成果が得られていないと予想される。何らかのadjuvantが必要と考えられる。
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