| 研究概要 |
糖尿病や高血圧、動脈硬化といった生活習慣病の根底には、「インスリン抵抗性」という病態が存在しており、これには炎症性変化や酸化ストレスの亢進が関与していることが報告されている。これらの炎症や酸化ストレスは、細胞内のNF-κB経路の活性化を起こすことが最近注目されている。NF-κBは通常、細胞質内でIκBと結合し、核への移行が阻害されている。しかし、炎症性刺激や酸化ストレスによりIκBがリン酸化されるとIκBが分解を受け、これによりNF-κBは抑制が解除され核へ移行し、炎症性蛋白やサイトカインなどの転写を活性化する。そこで、リン酸化されない変異IκBを作製して過剰発現させ、NF-κBの活性化を抑制すれば、インスリン抵抗性の改善につながるのではないかという研究を着想した。本研究ではまず、培養細胞(3T3-L1脂肪細胞)に変異IκBを過剰発現させた場合のインスリン抵抗性の改善とそのメカニズムの詳細(特に細胞内シグナル伝達分子の局在の変化)を報告した(Ogihara T, et al. Diabetologia, 47:794-805,2004)。
その後、NF-κB経路の活性化の生体内での役割を検討するため、肝臓および血管内皮特異的に変異IκBを過剰発現したマウスの作製を行い、肝臓特異的8系統、血管内皮特異的10系統のトランスジェニックマウスを得た。平成17年度は、これらのマウスの性質について解析予定であり、肝臓での変異IκBを過剰発現では炎症性蛋白産生の低下によるインスリン抵抗性の改善が、血管内皮での変異IκBを過剰発現では血管局所における酸化ストレスおよび炎症性変化の低下による動脈硬化進展の抑制が、それぞれ予想される。
将来的にはこれらの結果を、NF-κB経路活性化の抑制によりインスリン抵抗性を改善する新規治療法の開発に役立てたいと考えている。
|
