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Wolfram症候群は、若年発症の糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性症候群であり、原因遺伝子WFS1が同定されている。著明なインスリン分泌不全が特徴で、部検例では膵ラ氏島の萎縮とβ細胞の選択的な消失が報告されている。また、WFS1欠損マウス(wfs1^<-/->)は耐糖能異常を発症し、膵β細胞の選択的な脱落を認めるが、その機序については不明である。WFS1蛋白が小胞体に局在する膜蛋白であることから、膵β細胞の脱落が小胞体ストレスへの応答障害によるアポトーシスであるという仮説を立て、研究を進めてきた。
まずは、wfs1^<-/->マウスとインスリン抵抗性モデルマウスであるagoutiマウス(A/A^y)との交配によりWFS1欠損agoutiマウス(wfs1^<-/->・A/A^y)を作成した。その耐糖能および膵β細胞での小胞体ストレス応答についてA/A^yマウスと比較検討した。
wfs1^<-/->・A/A^yマウスではA/A^yマウスやwfs1^<-/->マウスに比較して、インスリン分泌不全による著明な高血糖を来たし、16週齢頃からケトーシスによる体重減少も認めた。免疫染色による検討では、10週齢頃からβ細胞が減少し始め、24週齢にはβ細胞の著しい選択的脱落を認めており、同時にこれがアポトーシスであることも明らかにした。一方で、A/A^yマウスは肥満、高インスリン血症、および膵ラ氏島の肥大を認めており、インスリン需要増大によるβ細胞への負荷が予想された。さらに、小胞体ストレス応答に関与する可能性についても証明しつつあり、間接的にではあるが、wfs1^<-/->マウスでのβ細胞脱落が小胞体ストレス応答障害およびアポトーシスである可能性を示すことができている。
次年度はWFS1ノックダウンMIN6細胞を用いた検討も加えて、小胞体ストレス応答およびそれに伴うアポトーシスにWFS1がどのようなメカニズムで機能しているのかを解明したいと考えている。
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