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内分泌療法を想定したホルモン環境におけるビスホスホネート剤の影響について、(1)細胞増殖への影響および(2)アポトーシス関連因子、転移関連因子および破骨細胞活性化因子の発現変化について検討した。
(1)低ホルモン含有培地にて前立腺癌由来培養細胞株LNCaPおよびPC-3細胞を培養維持した各細胞に各種ビスホスホネート剤を作用させた結果、LNCaP細胞では通常の培養条件に比べ、ビスホスホネート剤による細胞生存率の低下が抑制された。即ち、ビスホスホネート剤による細胞増殖抑制効果は、低ホルモン環境下において抑制効果の減弱を示した。この細胞増殖抑制効果の減弱はPC-3細胞では認められなかったことから、アンドロゲン受容体を介する作用であることが推察された。
(2)ビスホスホネート剤処理により発現変化する遺伝子の検索を行った。ビスホスホネート剤処理後のPC-3細胞におけるcaveolin-1、aminopeptidase-N、urokinase、caspase-3、c-myc、E-cadherin、Her-2およびRasの各遺伝子発現量の変化をRT-PCR法により解析した結果、aminopeptidase-N、urokinaseおよびcaveolin-1の発現量が低下することを見出した。各遺伝子はLNCaP細胞における発現量が認められない(少ない)ため、低ホルモン含有培地における影響を解析するに至らなかった。現在、低ホルモン環境下における各遺伝子の発現変化を解析する目的でアンドロゲン受容体を導入したPC-3細胞の作製を行っている。さらに、各遺伝子の発現低下機序について、ビスホスホネート剤のイソプレノイド合成経路阻害作用に着目して検討する予定である。
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