| 研究概要 |
われわれは加齢性眼疾患の原因を追究するために、慶應義塾大学医学部眼科において採血プロファイルの作成を行った。採血内容は、各種酸化ストレスマーカー、SOD、炎症マーカーの採血を行った。生体内のフリーラジカルを消去する酵素としてもっとも体内に多く存在するのはSODであり、活性酸素の一つであるスーパーオキサイドを代謝し、過酸化水素に変換する。ヒト染色体上にはSODは3種類あり、Cu,Zn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), EC-SOD (SOD3)がそれぞれ細胞質内、ミトコンドリア内、細胞外で活性酸素の除去をしている。われわれはこれまでAMD患者において有意に血〓SOD3が高値を示すことを報告し、またSOD3が脈絡膜血管に豊富に分布していることを証明してき〓またAMD患者においてSOD2の酵素活性を低下させる遺伝子多型の頻度が高いことが報告されてい〓さらに喫煙、光線被爆、低ビタミン血症はAMD発症の高いリスクである。また米国で施行された大〓臨床試験で、ビタミンC, E,ベーターカロテン、亜鉛、銅を大量に内服した患者は、プラセボ群と比較〓有意に病期の進行および視力の低下が抑制されたというデーターが示された。以上よりAMD発症〓SODを主軸としたフリーラジカル防御系が強く関わっていることは疑いがない。最近われわれはS〓ノックアウトマウスはが加齢黄斑変性の優れたモデルであることを発見した。またSOD3はすでにノ〓アウトマウスが作製されており、マウスを入手し加齢変化を確認する。SOD2のノックアウトマウス〓生後すぐに心肥大をきたし死亡する。この事実は長い間、SOD2欠損による各臓器の機能異常の検索〓難にしていた。Cre-loxP systemを用いて組織特異的SODノックアウトマウスを作製することに成〓た。われわれは本技術を用いて網膜視細胞に特異的なSODノックアウトマウスを作製することに成〓た。このマウスの網膜および脈絡膜に大量のラジカルを発生させ、AMD発症を誘発する。SOD3は〓血管内壁に付着し、細胞外の活性酸素の除去に関与している。したがって本遺伝子の欠損マウスも理〓には恰好のAMDのモデル動物となり得る。さらにこれらの変異動物に、ニコチン内服、光線被爆、〓コートなどの活性酸素源を与え、より早期に症状を発現させている。
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