| 研究課題/領域番号 |
16F16033
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
菅 裕明 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (00361668)
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| 研究分担者 |
MAINI RUMIT 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 外国人特別研究員
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-22 – 2018-03-31
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| キーワード | チアゾール / ペプチド / 環状ペプチド / 翻訳 / 薬剤探索 |
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| 研究実績の概要 |
本計画では主鎖にチアゾール基を組み込んだ環状ペプチドのヴィトロ翻訳技術を開発し、それをライブラリー化することで薬剤標的に強力に結合する特殊環状ペプチドを探索する技術を確立することを目指している。本年度は、チアゾール基含有化合物の合成、それを翻訳系に組み込むための誘導化、ならびに翻訳開始に用いれるかどうかの検討、およびライブラリーの合成を進めた。チアゾール基含有化合物の合成においては、２つのチアゾールを連続した化合物を設計することで、ペプチド鎖の一部をそれが代用できるようにした。この目的のチアゾール基含有化合物の合成は達成した。続いて、翻訳の開始化合物とするための工夫として、フェニルアラニンに縮合した化合物に誘導し、またN末端にはクロロアセチル化した。この化合物をフレキシザイムを用いてtRNAにアシル化できるか検討を進めた。その結果、チアゾール基含有化合物を開始tRNAにチャージできることを確認した。さらに、このチアゾール基含有化合物をもつ開始tRNAを用いて翻訳を開始できるかどうかを検討した結果、問題なく翻訳の開始が可能であることが確認され、且つクロロアセチル基と下流に入れたシスティン残基の側鎖が反応して環状ペプチドが形成できることも確認できた。この方法論の確立により、チアゾール基含有化合物特殊大環状ペプチドライブラリーの合成が可能となり、その調製をすることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究実績の概要に述べたように、研究は計画通りに進み、むしろ１年でライブラリーの構築まで行き着いたことは特筆に値すると考えている。したがって、おおむね順調に進展していると自己評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、上記のチアゾール基含有化合物特殊大環状ペプチドライブラリーを用いて、薬剤標的タンパク質に結合する化合物の探索を進める予定である。標的タンパク質の一つとしては、寄生虫にあるTIMという酵素を標的にする予定である。また、がん、特に膵臓がんに極めて重要な役割を果たしているKrasも標的に選択し、チアゾール基含有化合物特殊大環状ペプチドリガンドを探索する。いずれも細胞内の標的であり、それらの阻害剤が細胞膜透過性をもち、且つ阻害活性をもつことができれば、極めて高いインパクトを本領域に与えることが可能であろう。
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