生体内における細胞外マトリックス・リモデリングの役割と制御機構の解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16GS0311
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 野田 亮 京都大学, 医学研究科, 教授 (30146708)
• 研究分担者: 松崎 朋子 京都大学, 医学研究科, 助手 (50402855) ; 吉田 陽子 京都大学, 医学研究科, 助手 (60130324)
• キーワード: RECK / 軟骨分化 / MT1-MMP / CD13 / Rg13 / profilin II / MMP-2 / Sept4

研究概要

1)軟骨分化におけるRECKの役割
胎生13.5~16.5日のマウスでは軟骨にRECKの高い発現が見られることを見出した。また、軟骨分化を培養下で再現できるATDC5細胞を用いた実験によって、細胞凝集の起こる分化初期にはRECKの発現は低くMMPの発現が高いのに対し、II型コラーゲンなどの細胞外マトリックスが蓄積してくる分化後期には、軟骨状結節の内部においてRECKの発現が高まること、RECK強制発現が細胞凝集を阻害し、RECK shRNAが軟骨状結節の成熟(細胞外マトリックスの蓄積)を阻害することなどが示され、RECKの発現変化が軟骨形態形成に関与する可能性が示唆された(近藤ら)。
2)膜結合型プロテアーゼに対するRECKの作用
RECKタンパク質が界面活性剤耐性膜画分に多く存在すること、また、この画分に多く存在するMT1-MMP、CD13という2種の膜結合型プロテアーゼのendocytosisと分解が、RECKによって加速されることを見出した(三木ら)。
3)Rap1が標的分子を介してアクチン動態に影響を与える可能性
トランスフォーメション抑制分子Rap1の結合タンパク質としてRA1GDSファミリーの一員であるRg13を同定し、さらにRG13が単量体アクチン活性化因子profilin IIと結合することを見出した(徐ら)。
4)その他の共同研究
脳の慢性低還流に伴う白質病変にMMP-2が重要な役割を演ずること(中治、富本ら)、細胞骨格系タンパク質Sept4がパーキンソン病に代表されるa-synuclein関連神経変性疾患に対して抑制的に働くこと(猪原、木下ら)、Rb欠損によって起こる甲状腺濾胞傍細胞腫瘍においてN-rasが抑制因子として働くこと(高橋、Ewenら)などを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ihara, M., Yamasaki, N., Hagiwara, A., Tanigaki, A., Kitano, A., Hikawa, R., Tomimoto, H., Noda, M., Takanashi, M., Mori, H., Hattori, N., Miyakawa, T., Kinoshita, M.
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 519-533
• [雑誌論文] Dual effects of the membrane-anchored MMP regulator RECK on chondrogenic differentiation of ATDC5 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., Shukunami, C., Morioka, Y., Matsumoto, N., Takahashi, R., Oh, J., Atsumi, T., Umezawa, A., Kudo, A., Kitayama, H., Hiraki, Y., Noda, M.
  • 雑誌名: J.Cell.Sci. 120 ページ: 849-857
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaji, K., Ihara, M., Takahashi, C., Itohara, S., Noda, M., Takahashi, R., Tomimoto, H.
  • 雑誌名: Stroke 37 ページ: 2816-2823
• [雑誌論文] Nras loss induces metastatic conversion of Rb1-deficient neuroendocrine thyroid tumor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, C., Contreras, B., Iwanaga, T., Takegami, Y., Bakker, A., Bronson, R.T., Noda, M., Loda, M., Hunt, J.L., Ewen, M.E.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 38 ページ: 118-123
• [雑誌論文] The reversion-inducing cysteine-rich protein with kazal motifs (RECK) interacts with membrane type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) and CD13/Aminopeptidase N (APN), and modulates their endocytic pathways.
  • 著者名/発表者名: Miki, T., Takegami, Y., Okawa, K., Muraguchi, T., Noda, M., Takahashi, C.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (in press)
• [雑誌論文] Identification of Rg13 as a potential binding partner for Rap-family small G-proteins and profilin II.
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Shi, S., Matsumoto, N., Noda, M., Kitayama, H.
  • 雑誌名: Cell.Signal. (in press)