生体内における細胞外マトリックス・リモデリングの役割と制御機構の解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16GS0311
• 研究種目: 学術創成研究費
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 野田 亮 京都大学, 医学研究科, 教授 (30146708)
• 研究分担者: 北山 仁志 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30231286) ; 松崎 朋子 京都大学, 医学研究科, 助教 (50402855) ; 吉田 陽子 京都大学, 医学研究科, 助教 (60130324) ; 今村 行雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (90447954)
• 連携研究者: 松崎 朋子 京都大学, 医学研究科, 助教 (50402855) ; 吉田 陽子 京都大学, 医学研究科, 助教 (60130324) ; 今村 行雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (90447954)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2009
• キーワード: がん / 発生 / マウス遺伝学 / MMP / ADAM / Notch / シグナル伝達

研究概要

悪性転換抑制遺伝子RECKは、マウスの発生に必須の膜アンカー型糖タンパク質をコードし、多種のヒト腫瘍で発現低下している。分子、細胞、個体レベルでの研究により、RECKが釣り鐘状2量体を形成し、多種の細胞外金属プロテアーゼを制御して細胞外マトリックスおよび細胞表面タンパク質の分解を抑制すること、また、RECKの発現が増殖因子、細胞密度、酸素濃度などによりダイナミックに制御されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia and RAS-signaling pathways converge on, and cooperatively downregulate, the RECK tumor-suppressor protein through microRNAs. (2010)
  • 著者名/発表者名: Loayza-Puch F, Yoshida Y, Matsuzaki T, Takahashi C, Kitayama H., Noda M.
  • 雑誌名: Oncogene 29 ページ: 2638-2648
  • 査読あり
• [雑誌論文] The beta1-integrin-dependent function of RECK in physiologic and tumor angiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki T, Shamma A, Kitajima S, Takegami Y, Noda M, Nakashima Y, Watanabe K, Takahashi C
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 8 ページ: 665-676
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECK Is Up-Regulated and Involved in Chondrocyte Cloning in Human Osteoarthritic Cartilage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Okada A, Yatabe T, Okubo M, Toyama Y, Noda M., Okada Y.
  • 雑誌名: Am J Pathol (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rb Regulates DNA damage response and cellular senescence through E2F-dependent suppression of N-ras isoprenylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shamma A, Takegami Y, Miki T, Kitajima S, Noda M., Obara T, Okamoto T, Takahashi C
  • 雑誌名: Cancer Cell 15 ページ: 255-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECK forms cowbell-shaped dimers and inhibits matrix metalloproteinase-catalyzed cleavage of fibronectin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Omura A, Matsuzaki T, Mio K, Ogura T, Yamamoto M, Fujita A, Okawa K, Kitayama H,, Takahashi C, Sato C, Noda M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 3461-3469
  • 査読あり
• [雑誌論文] The membrane-anchored metalloproteinase regulator RECK stabilizes focal adhesions and anterior-posterior polarity in fibroblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Morioka Y, Monypenny J, Matsuzaki T, Shi S, Alexander DB, Kitayama H., Noda M.
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 1454-1464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Density-and serum-dependent regulation of the Reck tumor suppressor in mouse embryo fibroblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatta M, Matsuzaki T, Morioka Y, Yoshida Y, Noda M.
  • 雑誌名: Cell Signal 21 ページ: 1885-1893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of hyperactive mutants of mammalian target of rapamycin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohne Y, Takahara T, Hatakeyama R, Matsuzaki T, Noda M., Mizushima N, Maeda T
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 31861-31870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stetler-Stevenson WG, Oh J. TGF-beta signaling preserves RECK expression in activated pancreatic stellate cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Lee H, Lim C, Lee J, Kim N, Bang S, Min B, Park G, Noda M.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 104 ページ: 1065-1074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of the membrane-anchored MMP-regulator RECK at the neuromuscular junctions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Imamura Y, Chandana EP, Noda T, Takahashi R, Adachi E, Takahashi C, Noda M.
  • 雑誌名: J Neurochem 104 ページ: 376-385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Rgl3 as a potential binding partner for Rap-family small G-proteins and profilin II. (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu J, Shi S, Matsumoto N, Noda M., Kitayama H
  • 雑誌名: Cell Signal 19 ページ: 1575-1582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recklessness as a hallmark of aggressive cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Noda M., Takahashi C.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1659-1665
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECK modulates Notch signaling during cortical neurogenesis by regulating ADAM10 activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Muraguchi T, Takegami Y, Ohtsuka T, Kitajima S, Chandana EP, Omura A, Miki T, Takahashi R, Matsumoto N, Ludwig A, Noda M., Takahashi C.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 10 ページ: 838-845
  • 査読あり
• [雑誌論文] The reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs (RECK) interacts with membrane type 1 matrix metalloproteinase and CD13/aminopeptidase N and modulates their endocytic pathways. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miki T, Takegami Y, Okawa K, Muraguchi T, Noda M., Takahashi C.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 12341-12352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual effects of the membrane-anchored MMP regulator RECK on chondrogenic differentiation of ATDC5 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Shukunami C, Morioka Y, Matsumoto N, Takahashi R, Oh J, Atsumi T, Umezawa A, Kudo A, Kitayama H,, Hiraki Y, Noda M.
  • 雑誌名: J Cell Sci 120 ページ: 849-857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tanigaki A, Kitano A, Hikawa R, Tomimoto H, Noda M., Takanashi M, Mori H, Hattori N, Miyakawa T, Kinoshita M
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 519-533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nras loss induces metastatic conversion of Rb1-deficient neuroendocrine thyroid tumor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C, Contreras B, Iwanaga T, Takegami Y, Bakker A, Bronson RT, Noda M., Loda M, Hunt JL, Ewen ME
  • 雑誌名: Nat Genet 38 ページ: 118-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stetler-Stevenson WG. TIMP-2 upregulates RECK expression via dephosphorylation of paxillin tyrosine residues 31 and 118. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oh J, Diaz T, Wei B, Chang H, Noda M.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 4230-4234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaji K, Ihara M, Takahashi C, Itohara S, Noda M., Takahashi R, Tomimoto H
  • 雑誌名: Stroke 37 ページ: 2816-2823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stetler-Stevenson WG, Oh J. TIMP-2 promotes cell spreading and adhesion via upregulation of Rap1 signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chang H, Lee J, Poo H, Noda M., Diaz T, Wei B
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 345 ページ: 1201-1206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs expression in resected pathologic stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Ishikawa S, Yanagihara K, Miyahara R, Hasegawa S, Otake Y, Morioka Y, Takahashi C, Noda M., Ito H, Wada H, Tanaka F
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 12 ページ: 817-824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Kinoshita A, Yamada S, Tanaka H, Tanigaki A, Kitano A, Goto M, Okubo K, Nishiyama H, Ogawa O, Takahashi C, Itohara S, Nishimune Y, Noda M., Kinoshita M
  • 雑誌名: Dev Cell 8 ページ: 343-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] The membrane-anchored MMP-regulator RECK is a target of myogenic regulatory factors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Echizenya M, Kondo S, Takahashi R, Oh J, Kawashima S, Kitayama H,, Takahashi C, Noda M.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 5850-5857
  • 査読あり
• [雑誌論文] The membraneanchored matrix metalloproteinase (MMP) regulator RECK in combination with MMP-9 serves as an informative prognostic indicator for colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Hisanaga M, Nagao M, Ikeda N, Fujii H, Koyama F, Mukogawa T, Matsumoto H, Kondo S, Takahashi C, Noda M., Nakajima Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 5572-5579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a novel matrix metalloproteinase regulator, RECK, and its clinical significance in resected non-small cell lung cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takenaka K, Ishikawa S, Kawano Y, Yanagihara K, Miyahara R, Otake Y, Morioka Y, Takahashi C, Noda M., Wada H, Tanaka F
  • 雑誌名: Eur J Cancer 40 ページ: 1617-1623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap1 mutants with increased affinity for the guanine-nucleotide exchange factor C3G. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shi S, Noda M., Kitayama H
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 8711-8719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in two matrix metalloproteinase genes, MMP-2 and MT1-MMP, are synthetic lethal in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oh J, Takahashi R, Adachi E, Kondo S, Kuratomi S, Noma A, Alexander DB, Motoda H, Okada A, Seiki M, Itoh T, Itohara S, Takahashi C, Noda M.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5041-5048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stetler-Stevenson WG. Tissue inhibitors of metalloproteinase 2 inhibits endothelial cell migration through increased expression of RECK. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oh J, Seo DW, Diaz T, Wei B, Ward Y, Ray JM, Morioka Y, Shi S, Kitayama H, Takahashi C, Noda M.
  • 雑誌名: Cancer Res 64 ページ: 9062-9069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endomucin, a sialomucin expressed in high endothelial venules, supports L-selectin-mediated rolling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda H, Tanaka T, Matsumoto M, Umemoto E, Ebisuno Y, Kinoshita M, Noda M., Kannagi R, Hirata T, Murai T, Fukuda M, Miyasaka M
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1265-1274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of ras and Rap1 on electrical excitability of differentiated NG108-15 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Matsumoto N, Kondo S, Kitayama H, Noda M.
  • 雑誌名: Neuroscience 127 ページ: 973-981
  • 査読あり
• [学会発表] The membrane-anchored MMP-regulator Reck plays a crucial role in intussusceptive vascular remodeling. (2008)
  • 著者名/発表者名: 野田亮
  • 学会等名: Mechanisms&Models of Cancer
  • 発表場所: Cold Spring Harbor(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 20080814-20080817
• [学会発表] 転移/血管新生抑制タンパク質RECKの分子構造と新規機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大村彰
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 細胞周期におけるRECKの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田陽子
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 繊維芽細胞の接着と移動におけるReckの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森岡洋子
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [備考]
  • URL: http://www.users.iimc.kyoto-u.ac.jp/~z59192/