現代の飲食物が関与する細胞内毒性終末糖化産物の生成／蓄積と各種細胞障害機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H01811
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 竹内 正義 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20154982)
• 研究分担者: 松永 民秀 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (40209581) ; 瀧野 純一 広島国際大学, 薬学部, 助教 (00440529) ; 郡山 恵樹 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 准教授 (70397199)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 飲食物 / TAGE / 生活習慣病 / 食生活 / 健康寿命

研究実績の概要

申請者らによるこれまでの研究から、生活習慣病の主因と考えられる毒性終末糖化産物（toxic AGEs, TAGE）が食後高血糖、果糖及び高AGEs飲食物の過剰摂取により体内で生成されることが明らかになりつつあるが、各種細胞内でのTAGEの生成／蓄積と細胞障害の発症・進展の関連については全く解明されていない。このような背景から、本研究では果糖ブドウ糖液糖や高AGEs飲食物の過剰摂取が直接影響を与える可能性の高い肝臓、心臓、脳に対する細胞障害の発症・進展メカニズムについて、従来の研究とは全く異なったTAGE研究という特色のある独創的な切り口で、これまでの研究から得られた仮説を科学的に証明して、国民の健康や食生活の安全性に関する有益な情報を広く社会に提供し、健康寿命の延伸につなげるという最終目的を達成するための計画を立案した。
具体的には、平成２８年度においては次の研究を実施した。
１．ヒト肝実質由来株化（HepG2 & Hep3B）細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と肝細胞障害の関連を検討し、細胞内TAGE化候補蛋白質を明らかにした（竹内、瀧野、連携研究者、研究協力者）。２．ヒト人工多能性幹（hiPS）細胞由来肝細胞を用いて上記株化細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と肝細胞障害との相関性を解明するための予備実験を実施した（松永、研究協力者）。３．ラット初代培養心筋細胞における細胞内TAGE生成／蓄積が心筋の拍動を停止させ、心筋細胞障害を引き起こすことを明らかにした（竹内、連携研究者）。４．ヒト神経芽細胞腫 (SH-SY5Y) 細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と神経細胞障害の関連性を評価し、神経変性疾患特有の病態との相関を検討した（郡山、竹内、連携研究者）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通りに研究は遂行中である。

今後の研究の推進方策

平成２９年度においては、次の研究計画を遂行する。１．ヒト初代培養肝実質細胞、肝星細胞及びクッパー細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と肝細胞障害の関連を解明する（竹内、瀧野、連携研究者、研究協力者）：具体的には（１）ヒト初代培養肝細胞を用いた肝細胞障害メカニズムの解明、（２）肝星細胞及びクッパー細胞を用いた肝細胞障害メカニズムの解明。
２．hiPS細胞由来肝細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と肝細胞障害の関連を解明する（松永、研究協力者）。平成28年度に準拠して、hiPS細胞由来肝細胞内TAGE生成／蓄積が肝細胞障害を引き起こすメカニズムの解明やTAGE化蛋白質の検出・同定等を継続して行う。
３．株化心筋細胞や初代培養心筋細胞を用いて、心筋細胞内TAGE生成／蓄積と心筋細胞障害に関して、より詳細な解析を行う（竹内、連携研究者）。
４．神経－アストロサイト－脳血管内皮細胞における各細胞内TAGE生成／蓄積と各細胞間の機能的連携障害との関連を解明する（郡山、竹内、連携研究者）。平成28年度の実験データとノウハウを活用して、アストロサイト及び脳血管内皮細胞内にTAGEを生成／蓄積させ、脳神経細胞における現象と比較検証する。

備考

一般向け動画サイト：YouTube動画「蛋白質糖化研究による加齢、生活習慣病と食生活」（2014/04/13）https://www.youtube.com/watch?v=elvc7eo3KJQ

研究成果

• [雑誌論文] Diurnal glycemic fluctuation is associated with severity of coronary artery disease in prediabetic patients: Possible role of nitrotyrosine and glyceraldehyde-derived advanced glycation end products. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kawai Y, Kitayama M, Akao H, Motoyama A, Wakasa M, Saito R, Aoki H, Fujibayashi K, Tsuchiya T, Nakanishi H, Saito K, Takeuchi M, and Kajinami K
  • 雑誌名: J. Cardiol. 巻: 69 ページ: 625-631
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.07.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High doses of antipsychotic polypharmacy are related to an increase in serum levels of pentosidine in patients with schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sannohe T, Ohnuma T, Takeuchi M, Tani E, Miki Y, Takeda M, Katsuta N, Takebayashi Y, Nakamura T, Nishimon S, Kimoto A, Higashiyama R, Shibata N, Gohda T, Suzuki Y, Yamagishi S, Tomino Y, and Arai H.
  • 雑誌名: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 巻: 76 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2017.02.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of carboxylesterase in human induced pluripotent stem cell-derived enterocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kabeya T, Matsumura W, Iwao T, Hosokawa M, Matsunaga T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 486 ページ: 143-148
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) の発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、逆井亜紀子、高田尊信、上田忠司、瀧野純一
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 23 ページ: 20-30
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of collagen tripeptide on atherosclerosis in healthy humans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomosugi N, Yamamoto S, Takeuchi M, Yonekura H, Ishigaki Y, Numata N, Katsuda S, and Sakai Y.
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thromb. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ERAP1 protein identified as a potential non-invasive biomarker for nonalcoholic steatohepatitis related to glycated heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takino J, Nagamine K, Nagai S, Yamane J, Hiraishi I, Sakasai-Sakai A, Takeuchi M, and Hori T.
  • 雑誌名: Hepatol. Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-derived advanced glycation end products are present in skin and accumulate faster than N-(carboxymethyl)lysine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota M, Sekita M, Okano Y, Masaki H, Takeuchi M, and Tokudome Y
  • 雑誌名: Exp. Dermatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of toxic AGEs (TAGE) may be a promising novel biomarker for the onset/progression of lifestyle-related diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 6 ページ: E23
  • DOI: 10.3390/diagnostics6020023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acute effects of statin on reduction of angiopoietin-like 2 and glyceraldehyde-derived glycation end-products levels in patients with acute myocardial infarction: a message grom SAMIT (Statin for Acute Myocardial Infarction Trial). (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimomura M, Oyama JI, Takeuchi M, Shibata Y, Yamamoto Y, Kawasaki T, Komoda H, Kodama K, Sakuma M, Toyoda S, Inoue Y, Mine D, Natsuaki M, Komatsu A, Hikichi Y, Yamagishi SI, Inoue T, and Node K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 31 ページ: 1583-1589
  • DOI: 10.1007/s00380-015-0773-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAFLDとALDの発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、堤幹宏
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 巻: 35 ページ: 20-22
• [雑誌論文] Characteristic analysis of intestinal absorption in enterocyte-like cells differentiated from human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama N, Iwao T, Ohta K, Yuasa H, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 44 ページ: 1662-1667
  • DOI: 10.1124/dmd.116.069336.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone suppresses N-Methyl-N-nitrosourea-induced photoreceptor cell loss in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koriyama Y, Ogai K, Sugitani K, Hisano S, Kato S.
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 854 ページ: 237-243
  • DOI: 10.1007/978-3-319-17121-0_32.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role of heat shock protein 70 in photoreceptor cell death: potential as a novel therapeutic target in retinal degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa A, Koriyama Y.
  • 雑誌名: CNS Neurosci. Ther. 巻: 22 ページ: 7-14
  • DOI: 10.1111/cns.12471.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide synthase activation as a trigger of N-methyl-N-nitrosourea-induced photoreceptor cell death. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisano S, Koriyama Y, Ogai K, Sugitani K, Kato S.
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 854 ページ: 379-384
  • DOI: 10.1007/978-3-319-17121-0_50.
  • 査読あり
• [学会発表] 初代培養心筋、肝細胞における終末糖化産物の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田忠司、高田尊信、竹内正義
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] 生活習慣病の発症・進展における新規バイオマーカーとしてのToxic AGEs (TAGE) (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、逆井（坂井）亜紀子、高田尊信、上田忠司
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター他（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] HNRNPMノックダウンによる遺伝子発現変化の解析-リキッドバイオプシーによる非アルコール性脂肪肝炎の診断を目指して- (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美琴、長嶺憲太郎、瀧野純一、佐藤拓真、竹内正義、堀隆光
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター他（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] Ras guanyl releasing protein2 (RASGRP2) による血管内皮細胞死の抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓真、瀧野純一、長嶺憲太郎、堀隆光
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター他（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] タラウミジンによるAktおよびErkシグナル経路を介した神経保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郡山恵樹、原田研一、久保美和、福山愛保
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター他（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] 創薬研究支援材料として期待されるヒトiPS細胞の利用法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 医薬品等規制調和・評価研究事業 合同公開シンポジウム「ヒトiPS分化細胞技術の最新動向－新たな薬効薬理試験法の開発に向けて－」平成28年度日本医療研究開発機構
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂（東京都・文京区・弥生）
  • 年月日: 2017-02-09
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロカプセル内でのヒトiPS細胞由来肝細胞の作製. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西琢、小野里太智、岩尾岳洋、境慎司、田谷正仁、松永民秀
  • 学会等名: シンポジウム：細胞アッセイ技術の現状と将来
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所コンベンションホール（東京都・目黒区・駒場）
  • 年月日: 2017-01-31
• [学会発表] ヒトiPS細胞の肝細胞への分化誘導における浮遊培養培地の比較. (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿武志保、奥村啓樹、坡下真大、林寿人、岩尾岳洋，金木達朗，松永民秀
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝障害（NAFLD）の発症・進展におけるToxic AGEs（TAGE）の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、逆井亜紀子、高田尊信、上田忠司、瀧野純一
  • 学会等名: 第23回日本未病システム学会総会学術総会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-11-05 – 2016-11-06
• [学会発表] Glycer-AGEsに関連したNASHの非侵襲的バイオマーカー探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 瀧野純一、長嶺憲太郎、永井真也、山根 惇、平石 勇、逆井（坂井）亜紀子、竹内正義、堀 隆光
  • 学会等名: 第55回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 岡山国際会議場（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2016-11-05 – 2016-11-06
• [学会発表] Microencapsulation of human induced pluripotent stem cell-derived hepatocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onish T, Onozato D, Iwao T, Sakai S, Taya M, Matsunaga T
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第31回年会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県・松本市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] PANC-1における細胞内TAGE生成とTAGE化蛋白質の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田尊信、逆井（坂井）亜紀子、上田忠司、竹内正義
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [学会発表] Nobel photoreceptor cell death mechanism through calpain-dependent HSP70 cleavage (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayako Furukawa, Yoshiki Koriyama
  • 学会等名: RD2016-XVIIth International Symposium on Retinal Degenerations
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-09-19 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] エピゲノム制御酵素のS-ニトロシル化を介した中枢神経再生機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 郡山恵樹
  • 学会等名: 第18回 応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学医学部医学系研究棟１号館（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2016-08-05 – 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] NASHの発症・進展予防におけるToxic AGEs（TAGE）の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、逆井（坂井）亜紀子、瀧野純一
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] NASHの発症・進展における毒性終末糖化産物（Toxic AGEs, TAGE）の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、堤 幹宏
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張他（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [図書] 循環器病・介護予防に向けた未病ガイドライン-その根拠となる論文集- (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 未病息災推進協議会発行
• [備考] 金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域糖化制御研究分野
  • URL: http://mri-ages.kanazawa-med.labos.ac/one/
• [備考] 名古屋市立大学大学院薬学研究科臨床薬学分野
  • URL: http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ryc/index.html
• [備考] 広島国際大学薬学部薬学科生化学教室
  • URL: http://www.hirokoku-u.ac.jp/pharm/biochemistry/