現代の飲食物が関与する細胞内毒性終末糖化産物の生成／蓄積と各種細胞障害機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H01811
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 竹内 正義 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20154982)
• 研究分担者: 松永 民秀 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (40209581) ; 瀧野 純一 広島国際大学, 薬学部, 助教 (00440529) ; 郡山 恵樹 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 准教授 (70397199)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 終末糖化産物 / Toxic AGEs (TAGE) / 食生活 / 生活習慣病 / 健康寿命

研究実績の概要

本研究では、異分野の専門家がチームを組み、細胞内毒性終末糖化産物（toxic AGEs, TAGE）の生成／蓄積と各種細胞障害との関連性を解明し、生活習慣病の発症・進展の新たな予防概念に関する情報を広く社会・国民に提供して、健康寿命の延伸につなげることを最終目的とした研究を遂行している。
平成29年度においては、１）ヒト株化肝実質細胞内TAGEの生成／蓄積が肝細胞障害を引き起すメカニズムを詳細に検討した結果、細胞死に関与する分子がTAGE化を受けて不活性化する結果、肝細胞死が引き起こされることが明らかになり、これらの結果をSci. Rep.に公表した（逆井、高田、竹内）。また、細胞内微量TAGE量測定系を開発して、World J Gastroenterolに公表した（高田、逆井、竹内）。２）一方、TAGEはTGF-beta1の肝星細胞の活性化において細胞死を抑制することで、細胞外マトリックスの産生量を増加させて線維化に関連することが示唆される結果が得られ、継続検討中である（瀧野、研究協力者、竹内）。３）ヒトiPS細胞由来肝細胞内TAGEの生成／蓄積の実験に関しては、株化細胞内TAGE量検出の実験手技を習得し、現在、iPS細胞由来肝細胞内での微量TAGE量検出条件を継続検討中である（松永、研究協力者、高田、竹内）。４）ヒト株化神経芽細胞腫細胞では、軸索蛋白質beta-チューブリンがTAGE化を受けている結果や、TAGEの生成／蓄積が軸索伸長阻害作用を示す結果が得られており、神経細胞内TAGEの生成／蓄積によって軸索変性や軸索輸送の異常が引き起こされる可能性が見出されている（郡山、古川、竹内）。５）ラット心筋由来株化細胞内TAGEの生成／蓄積が心筋拍動の停止に続いて心筋細胞死を引き起こすことを見出し、詳細なメカニズムを解明中である（高田、竹内）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究は、当初の計画通りに遂行中である。

今後の研究の推進方策

研究代表者は、密な連携のもと研究分担者及び研究協力者の専門分野を活かし、研究計画を円滑に展開できるような共同研究の体制を構築し、計画通りに研究を遂行する。
平成29年度に得られた結果を元に、30年度は以下の研究計画を継続して遂行する。
１）ヒト由来株化肝細胞や初代培養肝細胞の他、肝星細胞等における細胞内TAGE生成／蓄積と肝細胞障害メカニズムの詳細を解明する。また、NASHモデル動物の肝臓内TAGE蓄積と肝細胞障害との関連を検討する（実施者：逆井、高田、竹内）。さらに、肝星細胞内TAGE生成／蓄積による細胞死の抑制と細胞外マトリックス産生量の増加との関連も解明する（実施者：瀧野、研究協力者、竹内）。２）ヒトiPS細胞由来肝細胞内の微量TAGE検出系を作製して、細胞内TAGEの生成／蓄積量と肝細胞障害の関連を詳細に検討する（実施者：松永、研究協力者、高田、竹内）。３）ヒト由来株化神経細胞内でのチューブリンのTAGE化と神経軸索変性との詳細を解明する。また、神経細胞と密に連絡を取っているアストロサイトにおける細胞内TAGE生成／蓄積と神経細胞障害の関連を解明し、TAGE化蛋白質の同定を行う（実施者：郡山、古川、竹内、研究協力者）。４）ラット心筋由来株化細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と心筋細胞障害の関連について詳細なメカニズムを解明する（実施者：高田、竹内）

研究成果

• [雑誌論文] NAFLDとALDの発症・進展におけるToxic AGEs（TAGE）病因説 (2018)
  • 著者名/発表者名: 逆井(坂井)亜紀子、瀧野純一、福村敦、高田尊信、堤幹宏、竹内正義
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 24, No.1 ページ: 19-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early gene expression profile in retinal ganglion cell layer after optic nerve crush in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Yoneshige A, Koriyama Y, Hagiyama M, Shimomura Y, and Ito A
  • 雑誌名: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 巻: 59 ページ: 370-380
  • DOI: 10.1167/iovs.17-22438.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S-Nitrosylation regulates cell survival and death in the central nervous system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koriyama Y, Furukawa A
  • 雑誌名: Neurochem. Res. 巻: 43 ページ: 41-49
  • DOI: 10.1007/s11064-017-2303-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of intracellular glyceraldehyde-derived advanced glycation end-products on human hepatocyte cell death. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakasai-Sakai A, Takata T, Takino J, and Takeuchi M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 ページ: 14282
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14711-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of glyceraldehyde-derived advanced glycation end-products in pancreatic cancer cells and the potential of tumor promotion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Ueda T, Sakasai-Sakai A, and Takeuchi M
  • 雑誌名: World J. Gastroenterol. 巻: 23 ページ: 4910-4919
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i27.4910.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toxic AGE (TAGE) theory for the pathophysiology of the onset/progression of NAFLD and ALD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Takino J, Sakasai-Sakai A, Takata T, and Tsutsumi M
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 9 ページ: E634
  • DOI: 10.3390/nu9060634.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-derived advanced glycation end products accumulate faster than N-(carboxymethyl)lysine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota M, Sekita M, Okano Y, Masaki H, Takeuchi M, and Tokudome Y
  • 雑誌名: Ann. Dermatol. 巻: 29 ページ: 508-511
  • DOI: 10.5021/ad.2017.29.4.508.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ratio of serum levels of AGEs to soluble RAGE is correlated with trimethylamine-N-oxide in non-diabetic subjects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tahara A, Tahara N, Yamagishi SI, Honda A, Igata S, Nitta Y, Bekki M, Nakamura T, Sugiyama Y, Sun J, Takeuchi M, Shimizu M, Yamazaki H, Fukami K, and Fukumoto Y
  • 雑誌名: Int. J. Food Sci. Nutr. 巻: 68 ページ: 1013-1020
  • DOI: 10.1080/09637486.2017.1318117.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ratio of serum levels of AGEs to soluble RAGE is correlated with trimethylamine-N-oxide in non-diabetic subjects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomosugi N, Yamamoto S, Takeuchi M, Yonekura H, Ishigaki Y, Numata N, Katsuda S, and Sakai Y
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thromb 巻: 24 ページ: 530-538
  • DOI: 10.5551/jat.36293.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diurnal glycemic fluctuation is associated with severity of coronary artery disease in prediabetic patients: Possible role of nitrotyrosine and glyceraldehyde-derived advanced glycation end products. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kawai Y, Kitayama M, Akao H, Motoyama A, Wakasa M, Saito R, Aoki H, Fujibayashi K, Tsuchiya T, Nakanishi H, Saito K, Takeuchi M, and Kajinami K
  • 雑誌名: J. Cardiol. 巻: 69 ページ: 625-631
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.07.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High doses of antipsychotic polypharmacy are related to an increase in serum levels of pentosidine in patients with schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sannohe T, Ohnuma T, Takeuchi M, Tani E, Miki Y, Takeda M, Katsuta N, Takebayashi Y, Nakamura T, Nishimon S, Kimoto A, Higashiyama R, Shibata N, Gohda T, Suzuki Y, Yamagishi S, Tomino Y, and Arai H.
  • 雑誌名: Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 巻: 76 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2017.02.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression changes associated with the loss of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takino J, Nagamine K, Suzuki M, Sakasai-Sakai A, Takeuchi M, and Hori T
  • 雑誌名: Am. J. Mol. Biol. 巻: 7 ページ: 87-98
  • DOI: 10.4236/ajmb.2017.72007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of glyceraldehyde-derived AGEs and mitochondria in superoxide production in femoral artery of OLETF rat and effects of pravastatin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori E, Kikuchi C, Nagami C, Kajikuri J, Itoh T, Takeuchi M, and Matsunaga T
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 40 ページ: 1903-1908
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00411.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 幹細胞からの薬物動態関連臓器細胞の分化誘導技術 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩尾岳洋，松永民秀
  • 雑誌名: 生物工学会誌 巻: 95 ページ: 461-464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of carboxylesterase in human induced pluripotent stem cell-derived enterocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kabeya T, Matsumura W, Iwao T, Hosokawa M, Matsunaga T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 486 ページ: 143-148
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel function of neuroglobin for neuroregeneration in mice after optic nerve injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugitani K, Koriyama Y, Sera M, Arai K, Ogai K, Wakasugi K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 493 ページ: 1254-1259
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.127.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NAFLD/ALDの発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) 病因説 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、逆井（坂井）亜紀子、高田尊信、瀧野純一、堤幹宏
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ヒト株化膵管上皮癌培養細胞におけるTAGE生成／蓄積と膵癌促進の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田尊信、逆井（坂井）亜紀子、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] グリセルアルデヒドによるβチューブリンのAGEs化と神経軸索伸長阻害作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 郡山恵樹、古川絢子、鈴木啓太、那須隆平、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 肝星細胞の活性化における終末糖化産物（AGEs）の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀧野純一、長嶺憲太郎、佐藤拓真、竹内正義、堀隆光
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] RNA結合蛋白質HNRNPMのノックダウンによる下流遺伝子の網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長嶺憲太郎、瀧野純一、和氣亜莉沙、安田華織子、竹内正義、堀隆光
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ヒトiPS細胞から肝細胞への分化成熟化に及ぼすセレコキシブの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥村啓樹、中西杏奈、坡下真大、岩尾岳洋、松永民秀
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 異種由来不含条件下におけるiPS細胞由来血管内皮前駆細胞の作出. (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木啓将、 山下美紗季、坡下真大、松永民秀
  • 学会等名: 第18回再生医療学会
• [学会発表] グリセルアルデヒドによるβチュブリンのGlycer-AGEs化と神経軸索伸長阻害作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 郡山恵樹、古川絢子、鈴木啓太、那須隆斗、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] PEMマウスモデルにおける中鎖脂肪酸の脳内炎症抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 那須隆斗、平本恵一、森田明広、鈴木宏治、杣谷晃佑、木村五月、小島圭一、野坂直久、郡山恵樹
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 糖尿病の発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与-新たな予防概念- (2017)
  • 著者名/発表者名: 逆井（坂井）亜紀子、高田尊信、瀧野純一、竹内正義
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会
• [学会発表] コラーゲン・トリペプチドのヒト動脈硬化への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本祥子、友杉直久、竹内正義、米倉秀人、石垣靖人、沼田徳暁、勝田省吾、酒井康夫
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 生活習慣病の発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与-新たな予防概念- (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田尊信、逆井（坂井）亜紀子、瀧野純一、竹内正義
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会
• [学会発表] コラーゲン・トリペプチドの動脈硬化関連因子に対する影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本祥子、唐立華、友杉直久、竹内正義、沼田徳暁、勝田省吾、酒井康夫
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] ぶどう膜炎患者硝子体での終末糖化産物の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水内一臣、南場研一、北市伸義、竹内正義、鈴木智浩、齋藤理幸、岩田大樹、加瀬諭、石田晋
  • 学会等名: フォーサム2017大阪
• [学会発表] 糖尿病の発症・進展におけるTAGEの関与-新たな予防概念- (2017)
  • 著者名/発表者名: 逆井（坂井）亜紀子、高田尊信、竹内正義
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第91回中部地方会
• [学会発表] ヒト株化膵管上皮癌培養細胞におけるTAGE生成／蓄積と膵癌促進の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田尊信、逆井（坂井）亜紀子、竹内正義
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第91回中部地方会
• [学会発表] 生活習慣病の発症・進展における新規バイオマーカーとしてのToxic AGEs (TAGE) (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田尊信、逆井（坂井）亜紀子、竹内正義
  • 学会等名: 第24回日本未病システム学会学術総会
• [学会発表] NAFLDとALDの発症・進展におけるToxic AGEs（TAGE）の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 逆井（坂井）亜紀子、竹内正義、瀧野純一、高田尊信、堤幹宏
  • 学会等名: 第24回日本未病システム学会学術総会
• [学会発表] 肝実質細胞死におけるグリセルアルデヒド由来終末糖化産物の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 逆井（坂井）亜紀子、高田尊信、竹内正義
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Compounds Y improve the barrier function of brain microvascular endothelial cells derived from human iPSCs. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下美紗季、青木啓将、坡下真大、松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] 2型糖尿病患者の血中アディポネクチン濃度に及ぼすスタチンの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀英生、菊池千草、末松菜月、今枝憲郎、岡山直司、鈴木匡、松永民秀
  • 学会等名: 第6回日本くすりと糖尿病学会学術集会
• [学会発表] Establishment of cholestatic drug-induced liver injury evaluation system in vitro using sandwich culture human iPS cell-derived hepatocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sakai, Takahiro Iwao, Takeshi Susukida, Akinori Takemura, Takumi Nukaga, Shuichi Sekine, Kousei Ito, Tamihide Matsunaga
  • 学会等名: 21st North American ISSX Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体からはじまる多彩なシグナルと包括的生命機能制御網膜神経細胞死における小胞体ストレス応答の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、郡山恵樹、森和俊、堀修
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
• [備考] 金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域糖化制御研究分野
  • URL: http://mri-ages.kanazawa-med.labos.ac/one/
• [備考] 名古屋市立大学大学院薬学研究科臨床薬学分野
  • URL: http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ryc/index.html
• [備考] 広島国際大学薬学部生化学教室
  • URL: https://www.hirokoku-u.ac.jp/pharm/biochemistry/
• [備考] 一般向け動画サイト：YouTube動画「蛋白質糖化研究による加齢、生活習慣病と食生活」
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=elvc7eo3KJQ
• [産業財産権] 終末糖化産物に対する抗体およびその使用 (2017)
  • 発明者名: 竹内正義、山本哲郎、土田仁美、森岡弘志、山内聡一郎
  • 権利者名: 竹内正義、山本哲郎、土田仁美、森岡弘志、山内聡一郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-168387