免疫チェックポイント阻害療法のさらなる効果向上を目指した基盤的がん免疫研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H02474
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 玉田 耕治 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00615841)
• 研究分担者: 佐古田 幸美 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30629754) ; 安達 圭志 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40598611)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 癌 / 免疫学

研究実績の概要

2018年度の研究実績は主に以下の2点である。第一に、免疫チェックポイント分子であるPD-1を介した免疫抑制機構において、PD-1のリガンドであるPD-L1とPD-L2がどのような機能を有するのか、その相対的な重要性について検討した。大腸がん細胞株であるMC38を皮下接種したマウスモデルにおいて、抗PD-L1抗体投与では12匹中5匹のマウスで腫瘍を拒絶した一方、抗PD-L2抗体投与では抗腫瘍効果は全く認められなかった。また、抗PD-L1抗体と抗PD-L2抗体の併用投与では、12匹中11匹のマウスで腫瘍拒絶が認められ、抗PD-L1抗体単独投与より有意に高い抗腫瘍効果が認められた。これらの結果から、PD-L2分子は通常の担癌状態では免疫抑制作用を発揮する分子としては機能していないが、抗PD-L1抗体投与などの外的要因によりPD-L1の機能が阻害されると代償的に免疫抑制作用を発揮することが示唆された。そのメカニズムを検討するため、腫瘍組織を構成する細胞群サブセットにおいてPD-L2の発現を解析したところ、腫瘍関連マクロファージにおいて抗PD-L1を投与した場合にPD-L2の発現増強が認められた。以上より、腫瘍微小環境におけるPD-L2の機能や発現制御の一部が解明され、今後さらなる解析を進める予定である。第二に、2017年度の研究により、腫瘍特異的T細胞において、PD-1と連動して発現変化する遺伝子を複数同定した。2018年度はそれらの分子の蛋白発現レベルを解析し、PD-1と類似した発現パターンを示す分子2つを同定した。また、これらの分子のうち一つについては、それに対する阻害剤を投与することで抗腫瘍効果が誘導されることが示され、PD-1と同様、免疫チェックポイント分子として機能していることが示唆された。今後、これらの分子の機能や発現をさらに詳しく解析する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

4年間の研究計画の3年目であり、ほぼ当初の研究計画に示された内容通りに進捗している。腫瘍微小環境におけるPD-L1とPD-L2の免疫抑制機能を明らかとした研究内容は論文として発表した（Umezu D, Okada N, Sakoda Y, Adachi K, Ojima T, Yamaue H, Eto M, Tamada K. Inhibitory functions of PD-L1 and PD-L2 in the regulation of anti-tumor immunity in murine tumor microenvironment. Cancer Immunol Immunother. 68(2):201-211, 2019）。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果から、PD-L2分子は通常の担癌状態では免疫抑制作用を発揮する分子としては機能せず、抗PD-L1抗体投与などの外的要因によりPD-L1の機能が阻害されると代償的に免疫抑制作用を発揮すること、PD-L2は主にTAMに発現誘導されることが示された。2019年度以降はさらに詳しい検討に取り組み、PD-L2の代償的免疫抑制作用の発現メカニズムやその意義について検討する。具体的には、抗PD-L1抗体投与によりTAM上にPD-L2発現が誘導される分子メカニズムを解析し、その制御方法の確立を目指す。さらに、PD-L2の代償的な免疫抑制作用について、複数の腫瘍株モデルを用いてその再現性を検証する。これらの結果に基づき、腫瘍微小環境におけるPD-L2発現の重要性を解明し、PD-L2分子のバイオマーカーあるいは治療標的としての意義を検証する。また、次世代シーケンサーを用いた我々が同定した、PD-1と類似の発現パターンを示す分子については、T細胞における免疫チェックポイント機能や抗腫瘍免疫応答に対する抑制機能についてさらに詳細な解析をおこなう。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitoryfunctions of PD-L1 and PD-L2 in the regulation of anti-tumor immunity in murinetumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Umezu D., Okada N., Sakoda Y., Adachi K., Ojima T., Yamaue H., Eto M., Tamada K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 68(2) ページ: 201-211
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2263-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腫瘍免疫研究の最前線「免疫チェックポイント阻害薬」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島正夫、佐古田幸美、玉田耕治
  • 雑誌名: 大腸がんperspective 巻: Vol4(2) ページ: 20-25
• [雑誌論文] 遺伝子改変T細胞療法と免疫チェックポイント阻害剤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安達圭志、玉田耕治
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: Vol45(2) ページ: 40-44
• [雑誌論文] Microbial biomarkers for immune checkpoint blockade therapy against cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Adachi K., Tamada K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 999-1005
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1492-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of immunotherapy against gastrointestinal cancers and its biomarkers: Perspective for precision immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazama S., Tamada K., Yamaguchi Y., Kawakami Y., Nagano H
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 2 ページ: 289-303
  • DOI: 10.1002/ags3.12180
  • 査読あり
• [雑誌論文] 固形がんに対するCAR-T細胞療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤駿介、玉田耕治
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: Vol36(11) ページ: 41-44
• [雑誌論文] CAR-T細胞療法開発の現況と将来展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森純一、玉田耕治
  • 雑誌名: 実験医学 巻: Vol36(15) ページ: 127-130
• [雑誌論文] 膀胱癌に対するPD-1/PD-L1抗体治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤駿介、玉田耕治
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: Vol72(7) ページ: 561-564
• [学会発表] Potent anti-tumor effects of IL-7/CCL19-producing CAR-T cells against solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The AACR-JCA joint conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innovative technologies to make CAR-T cells a potent killer against solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: AMED-A*STAR Joint Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: Cell Therapy Manufacturing Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の現状と将来展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 日本内科学会北陸支部 第76回生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代がん免疫療法を担うCAR-T細胞療法の現状と将来展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント分子の機序と臨床応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T cells:Novel technology for the treatment of solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 7th Japan Taiwan Oncology Phase I Trial Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 最新がん免疫療法の潮流と将来展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の現状と将来展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advances in cancer immunotherapy utilizing gene-modified T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 107th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel technologies in CAR-T cells for the treatment of solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 45th Naito Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent advances and future perspective of cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO ・18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Revolution of CAR-T cell technology to develop next-generation cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の分類と作用機序について (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] A novel platform technology of CAR-T cell therapy for solid tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of JSGCT
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫療法における腫瘍微小環境制御の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会 シンポジウム３
  • 招待講演
• [学会発表] Prime CAR-T technology: License to kill solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: CAR-TCR Summit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法を理解するためのABC (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第77回癌学会がん研究入門コース
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫治療って何？－がん免疫療法を正しく理解しよう－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 山口宇部医療センター 市民公開講座
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advances and future perspectives of cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 56th Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるがん免疫療法の将来展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel technologies of CAR-T cell therapy targeting solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 13th Annual Meeting of KSGCT
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prime CAR-Tの原理と臨床開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 日本オミックス医療学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんに対するCAR-T細胞の課題と新戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第12回In vivo実験医学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Prime CAR-T cell technology as a license to kill solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 2018 Biomax ASK Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の研究：基礎と臨床のクロストーク (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 第59回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advances in cancer immunotherapy with gene-gene-modified T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 12th International Symposium on Nanomedicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel platform technology of CAR-T cells targeting solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prime CAR-T cell technology for treatment of solid cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田耕治
  • 学会等名: The 23rd JFCR-ISCC
  • 国際学会 / 招待講演